XIAP

XIAP凋亡抑制蛋白
X連鎖凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP)是新發現的一個IAP家族中的主要成員,是IAP家族中最強的凋亡抑制因子,它可直接抑制caspases並可多途徑調節細胞凋亡。XIAP基因在大多數的腫瘤細胞株中過表達,其表達與腫瘤的進展、復發、預後以及腫瘤化療的耐藥密切相關
lAPs的結構及人體組織中lAPs的分布情況　
人類XIAP是一種比較典型的IAPs，由3個BIR結構域和3個RING結構組成。磁共振分析顯示，BIR2是由3個反向平行的B摺疊和4個a螺鏇構成．與典型的鋅指結構很相象，在它的特徵序列中有3個保守的半胱氨酸和1個組氨酸螫合1個鋅原子的特殊結構。BIR3與BIR2結構域相似，但構成它們的保守胺基酸殘基不同。功能分析證明，這正是它能夠抑制不同半胱氨酸蛋白酶(caspase)活性的結構基礎。而其他的IAP則結構較為簡單，如ML—IAP由1個與XIAP的BIR2結構域相似的BIR結構域和RING基元組成，Survivin結構最簡單只含有一個BIR結構域，C端無環指結構，代之以羧基末端捲曲結構。
研究表明，人類的IAPs分布有一定的組織特異性。XIAP(h—ILP或MIHA)在成年人、嬰幼兒體內除外周血淋巴細胞以外的所有組織中廣泛表達，C— IAP1(MIHB)、C—IAP2(MIHC)在腎、小腸、肝、肺組織中高表達，而在中樞神經系統中低表達。NIAP僅在運動神經元中表達。ML～IAP僅在人體黑色素瘤細胞中高表達，而在正常黑色素細胞中低表達。Survivin一般不表達於終末分化組織，而僅見於胎盤和發育的胎兒組織．另外在人類各種腫瘤組織中廣泛表達。
IAPs對細胞凋亡的作用
通過抑制受體途徑的傳導而抑制細胞凋亡Dever—aux等研究發現：Fas或CD95可引起caspase一8的激活，繼而激活caspase～3而誘導細胞凋亡，XIAP的表達對caspase一8的激活無影響，但可與半激活p加／p12caspase一3特異性結合，阻止其進一步激活為成熟型pn／pncaspase一3而使凋亡受體途徑的信號傳導中斷。另外也可抑制caspase～3對caspase一8的正反饋激活使死亡信號不能被放大，二者共同作用的結果是阻斷受體途徑引起的細胞凋亡。
通過抑制線粒體途徑抑制細胞凋亡 當各種刺激引起線粒體PT孔開放，通透性增加後，細胞色素C等由線粒體釋放到細胞質中，與datp結合引起細胞凋亡蛋白酶活化因子(Apaf一1)的寡聚化從而激活caspase～9酶原，XIAP的BIR3結構域可與在Asp315位點酶切活化的caspase～9p坨小亞單位結合而抑制其活性(3J，其中xIAP 的G314Trp310His343與p佗的ATPF／AVPG基元之間的相互作用對二者的結合起關鍵性作用。這一點與以往認識不同，過去認為XIAP可直接與caspase一9酶原結合而抑制其活性。當BIR3結構域發生突變後，XIAP失去對caspase一9的抑制作用。但XIAP仍可通過BIR2與BIR1之間的連線區域與caspase一3p20／p 或pn／pn競爭性結合使其失活，阻斷其前饋激活線粒體途徑中的caspase一9酶原和向下游傳遞死亡信號。另外XIAP還可通過競爭性和非競爭性結合來抑制凋亡過程中另一個關鍵性效應酶caspase一7的活性，其中BIR1與BIR2的連線區域與caspase一7的酶激活位點競爭性結合，BIR2結構域與caspase一7的非酶位點非競爭性結合以穩定酶激活位點與XIAP的結合。
3．1．3 IAPs抑制凋亡的其它途徑最近的許多研究表明，IAPs抑制細胞凋亡還與其抑制Smac／Diablo、HtrA2／Omi有關，其中Smac是指the second mitochondrial derived activator of caspase；Diablo是指direct IAP binding protein with low PI；HtrA2是指細菌熱休克蛋白high temperature requirement蛋白；Omi是HtrA2的人類同源物。當xIAP發生D148AD214S和W310AE314S位點突變而失去抑制caspase一3和caspase～9的功能時，其抑制凋亡活性並未受損，只有當與caspase一3．9和Smac／Diablo三者的結合位點同時突變時，其抑制作用才完全喪失。這說明XIAP抑制細胞凋亡是通過多條途徑相互作用而實現的。
參考文獻：
“細胞凋亡抑制蛋白的研究進展”
白劍英(綜述)，孟紫強(審校）“XIAP inhibits caspase-3 and -7 using two binding sites: evolutionarily conserved mechanism of IAPs ”
Fiona L Scott, Jean-Bernard Denault,Stefan J Riedl1, Hwain Shin2,Martin Renatus3 and Guy S Salvesen*