藥品名稱
Repatha(evolocumab)通用名：evolocumab
給藥途徑：注射液，為皮下使用
批准日期：2015年8月27日
NDC：55513-750-01;55513-760-01/02/03
公司：美國安進(Amgen)公司
用藥指導（中國）：好醫友（Haoeyou）
1適應症和用途
1.1原發性高脂血症
Repatha™適用為一種對膳食和最大耐受他汀治療輔助為有雜合子家族性高膽固醇血症(HeFH)或臨床動脈粥樣硬化心血管疾病(CVD)，需要另外降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)成年的治療。
1.2純合子家族性高膽固醇血症
Repatha適用為對膳食和其他降LDL治療(如，他汀類，依澤替米貝，LDL血漿分離置換)一種輔助為有純合子家族性高膽固醇血症(HoFH)患者需要另外降低LDL-C的治療。
1.3使用限制
未曾確定Repatha對心血管患病率和死亡率的影響。
2劑量和給藥方法
2.1推薦劑量
在有HeFH或患者有原發性高脂血症與確定的臨床動脈粥樣硬化CVD患者Repatha的推薦皮下劑量是或140mg每2周或420mg每月1次。當轉換劑量方案時，在前方案的下一次時間日期給予新方案的首次劑量。
有HoFH患者Repatha的推薦的皮下劑量是420mg每月1次。在有HoFH患者中，開始Repatha後4至8周測量LDL-C水平，因為對治療反應將依賴於LDL-受體功能程度。
如一個每2周或每月1次劑量被缺失，指導患者：
●如果直至下一次時間表劑量是長於7天儘可能立即給予Repatha，
●省略缺失劑量和按照原來給藥時間表給予下一次劑量。
2.2重要給藥指導
●為給予420mg劑量，在30分鐘內連續地給予3次Repatha注射。
●使用前對患者和/或護理人員對如何準備和給予Repatha提供適當訓練，按照使用指導，包括無菌術。指導患者和/或護理人員他們每次使用Repatha閱讀和遵循指導。
保存Repatha在冰櫃。用前，讓Repatha加溫至室溫至少30分鐘。不要用任何其它方法加溫。另外，對患者和護理人員，Repatha可保持在室溫(至25°C(77°F))在原紙盒內。但是，在這些條件下，必須在30天使用Repatha[見如何供應/貯存和處置(16)]。
●給藥前肉眼觀察Repatha有無顆粒和變色。Repatha是透明至乳白色，無色至淡黃色溶液。如溶液是雲霧狀或變色或含顆粒不要使用。
●利用單次使用預裝注射器或單次使用預裝自動注射器通過皮下注射至沒有觸痛，瘀傷，紅，或硬皮腹部，大腿，或上臂給予Repatha。
●Repatha不要在相同注射部位與其它可注射藥物共同給藥。
●每次注射輪轉注射部位。
3劑型和規格
Repatha是一種無菌，透明至乳白色，無色至淡黃色溶液可得到以下：
●注射液：140mg/mL溶液在一個單次使用預裝注射器
●注射液：140mg/mL溶液在一個單次使用預裝SureClick®自動注射器
4禁忌症
對Repatha嚴重過敏反應史患者禁忌Repatha[見警告和注意事項(5.1)]。
5警告和注意事項
5.1過敏反應
用Repatha治療患者中曾報導超敏性反應(如，皮疹，蕁麻疹)，包括有些導致治療終止。如發生嚴重過敏反應的體徵或症狀，終止用Repatha治療，按照標準醫護治療，和監視直至體徵和症狀解決。
6不良反應
在說明書其他節還討論以下不良反應：
●過敏反應[見警告和注意事項(5.1)]
6.1臨床試驗經驗
因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應率不能與另一種藥臨床試驗發生率直接比較而且可能不反映實踐中觀察到的發生率。
在有原發性高脂血症和在患者有雜合子家族性高膽固醇血症患者中不良反應
在患者無家族性高膽固醇血症或動脈粥樣硬化CVD不適用Repatha[見適應症和用途(1.1)]。
下面描述數據反映在8項安慰劑-對照試驗包括2651例用Repatha治療患者，包括557例暴露共6個月和515例暴露共1年(中位治療時間12周)暴露至Repatha。人群中位年齡為57歲，人群49%為婦女，85%為白種人，6%為黑種人，8%為亞裔，和2%為其它種族。
在一項52-周對照試驗不良反應
在一項52-周，雙盲，隨機化，安慰劑-對照試驗(研究2)，599例患者接受420mg的Repatha皮下每月1次[見臨床研究(14.1)]。均數年齡56歲(範圍:22至75歲)，23%是大於65歲，52%是婦女，80%白種人，8%黑種人，6%亞裔，和6%西班牙裔。在表1中顯示在研究2中至少3%Repatha-治療患者報導不良反應，和比安慰劑-治療患者更頻。2.2%的Repatha-治療患者不良反應導致終止治療和安慰劑-治療患者為1%。最常見不良反應導致Repatha治療終止和發生率大於安慰劑是肌痛(對Repatha和安慰劑分別0.3%相比0%)。
在七項合併的12-周，雙盲，隨機化，安慰劑-對照試驗，993例患者接受140mg的Repatha皮下每2周和1059例患者接受420mg的Repatha皮下每月。均數年齡為57歲(範圍，18至80歲)，29%是大於65歲，49%為婦女，85%白種人，5%黑種人，9%亞裔，和5%西班牙裔。在表2中顯示至少1%的Repatha-治療患者，和比安慰劑-治療患者更頻報導的不良反應。
下面描述不良反應是來自52-周試驗(研究2)和七項12-周試驗的合併。在這個八項試驗Repatha合併的均數和中位暴露時間分別是20周和12周。
局部注射部位反應
Repatha-治療和安慰劑-治療患者注射部位反應發生分別3.2%和3.0%。最常見注射部位反應是紅斑，疼痛，和瘀傷。Repatha-治療患者和安慰劑-治療患者由於局部注射部位反應終止治療患者的比例分別為0.1%和0%。
過敏反應
Repatha-治療和安慰劑-治療患者發生過敏反應分別5.1%和4.6%。最常見過敏反應為皮疹(對Repatha和安慰劑分別1.0%相比0.5%)，濕疹(0.4%相比0.2%)，紅斑(0.4%相比0.2%)，和蕁麻疹(0.4%相比0.1%)。
神經認知事件
在安慰劑-對照試驗中，Repatha-治療和安慰劑-治療患者被報導神經認知事件低於或等於0.2%。
低LDL-C水平
安慰劑-和陽性-對照試驗，以及隨後的開放延伸研究的合併，總共1609例用Repatha治療患者有至少一次LDL-C指<25mg/dL。對低LDL-C值反應中對背景脂質-改變治療沒有改變，而沒有在這個基礎修飾或中斷Repatha給藥。雖然在這些試驗中沒有確定非常低LDL-C不良後果，不知道被Repatha誘導LDL-C非常低水平的長期影響。
肌肉骨骼事件
Repatha-治療患者報導肌肉骨骼不良反應14.3%和安慰劑-治療患者為12.8%。發生率大於安慰劑最常見不良反應是背痛(對Repatha和安慰劑分別3.2%相比2.9%)，關節痛(2.3%相比2.2%)，和肌痛(2.0%相比1.8%)。
在有純合子家族性高膽固醇血症患者中不良反應
在一項12-周，雙盲，隨機化，安慰劑-對照試驗49例患者有HoFH(研究4)，33例患者接受420mg的Repatha皮下每月1次[見臨床研究(14.3)]。均數年齡為31歲(範圍：13至57歲)，49%為婦和比安慰劑-治療患者更頻，包括：
●上呼吸道感染(9.1%相比6.3%)
●流感(9.1%相比0%)
●胃腸炎(6.1%相比0%)
●鼻咽炎(6.1%相比0%)
6.2免疫原性
如同所有治療性蛋白，有免疫原性潛能。利用一種免疫螢光橋接篩選免疫分析為結合藥物抗體的檢測曽評價Repatha的免疫原性。對在篩選免疫分析其被測試血清陽性，進行體外生物學分析以檢測中和抗體。
在一項安慰劑-和陽性-對照臨床試驗的合併中，對結合抗體發生0.1%被治療患者有至少一劑被試Repatha陽性。其被測試血清對結合抗體陽性患者被進一步評價中和抗體；沒有被測試患者對中和抗體陽性。
沒有證據存在抗藥結合抗體影響藥代動力學圖形，臨床反應，或Repatha的安全性，但不知道存在抗-藥結合抗體繼續Repatha治療的長期後果。
抗體形成的檢測是高度依賴於分析的靈敏度和特異性。此外，在某個分析觀察到抗體陽性的發生率可能受幾種因子影響包括分析方法學，樣品處置，採樣時間，同時藥物，和所患疾病。因為這些理由，比較對Repatha抗體發生率與其他產品抗體的發生率可能是誤導。
8特殊人群中使用
8.1妊娠
風險總結
在妊娠婦女中沒有Repatha的使用可得到數據告知藥物相關風險。在動物生殖研究中，當猴被皮下給予evolocumab從器官形成期至分娩在劑量暴露至最大推薦人劑量420mg每月暴露的12倍對妊娠或新生兒/嬰兒發育每月影響。在一項相似研究用PCSK9抑制劑抗體類別中另外藥物，在子宮內暴露至該藥所有劑量的嬰猴中觀察到體液免疫抑制。在嬰猴發生免疫抑制暴露是大於臨床期望。對在嬰猴中用evolocumab進行免疫抑制無評估。在嬰猴出生時觀察到可測量到的血清濃度與母體血清可比性水平，表明evolocumab，像其它IgG抗體，跨越胎盤屏障。’sFDA在人中用單克隆抗體的經驗表明在妊娠第一個三個月可能不跨越胎盤；但是，在第二和第三個三個月它們可能增加量跨越胎盤。在對妊娠婦女處方Repatha前考慮Repatha的獲益和風險和對胎兒風險可能性。
在美國一般人群中，主要出生缺陷和在臨床上公認妊娠中流產的估算的背景風險分別是2-4%和15-20%。
數據
動物數據
在食蟹猴中，當在器官形成期至分娩期間通過皮下途徑給予evolocumab在50mg/kg每2周1次在推薦人劑量140mg每2周和420mg每月1次根據血漿AUC暴露分別為30-和12-倍觀察到對胚胎-胎兒或產後發育無影響(至6個月齡)。在嬰猴中未用evolocumab進行體液免疫測試。
8.2哺乳
風險總結
沒有在人乳汁中關於存在evolocumab，對哺乳餵養嬰猴，對乳汁生成影響的資料。哺乳餵養的發育和健康獲益應與母親對Repatha臨床需要和哺乳餵養嬰兒來自Repatha或來自母體所處條件任何潛在不良影響一起考慮。在人乳汁中存在人IgG，但發表數據提示乳汁抗體不進入實質量至新生兒和嬰兒循環。
8.4兒童使用
根據來自一項需要另外降低LDL-C的有HoFH青少年的12-周，安慰劑-對照試驗中包括10例年齡13至17歲有HoFH青少年數據確定Repatha與膳食和其它降低LDL-C-治療聯用的安全性和有效性[見臨床研究(14.3)]。在這項試驗中，7青少年接受Repatha420mg皮下每月1次和3例青少年接受安慰劑。Repatha對LDL-C影響是一般地與有HoFH成年患者中觀察到相似。包括來自開放，無對照研究經驗，總共14例有HoFH青少年曾被Repatha治療，有一個中位暴露時間9個月。在這些青少年中Repatha的安全圖形與對有HoFH成年患者描述相似。
未曾確定在小於13歲有HoFH兒童患者中Repatha的安全性和有效性。
未曾確定在有原發性高脂血症或HeFH兒童患者中用Repatha的安全性和有效性。
8.5老年人使用
在對照研究中，1420例用Repatha治療患者是≥65歲和171例是≥75歲。這些患者和較年輕患者間未觀察到安全性或有效性中總體差別，而其它臨床經驗報告沒有確定老年和較年輕患者間反應中差別，但不能除外有些老年個體更大靈敏度。
8.6腎受損
有輕度至中度腎受損患者中無需劑量調整。不能得到有嚴重腎受損患者數據[見臨床藥理學(12.3)]。
8.7肝受損
在有輕度至中度肝受損(Child-PughA或B)患者中無需劑量調整。不能得到有嚴重肝受損患者數據[見臨床藥理學(12.3)]。
11一般描述
Evolocumab是一種直接對人前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin9(PCSK9)的人單克隆免疫球蛋白G2(IgG2)。Evolocumab有近似分子量(MW)144kDa和在遺傳工程化哺乳動物(中國倉鼠卵巢)細胞中生產。
Repatha是一種無菌，無防腐劑，透明至乳白色，無色至淡黃色溶液為皮下注射。每1mL單次使用預裝注射器和單次使用預裝SureClick®自動注射器含140mgevolocumab，醋酸鹽(1.2mg)，聚山梨醇80(0.1mg)，脯氨酸(25mg)，在注射用水，USP。可能用氫氧化鈉調節pH至5.0。
12臨床藥理學
12.1作用機制
Evolocumab是一種直接對人前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin9(PCSK9)人單克隆IgG2。Evolocumab結合至PCSK9和抑制循環PCSK9避免結合至低密度脂蛋白(LDL)受體(LDLR)，阻止PCSK9-介導的LDLR降解和允許LDLR回收返回至肝細胞表面。通過抑制PCSK9結合至LDLR，evolocumab增加可得到從血液清除LDL的LDLRs數，因此降低LDL-C水平。
12.2藥效動力學
單次皮下給予140mg或420mg的evolocumab後，循環未結合PCSK9的最大抑制發生在4小時。當evolocumab濃度減低低於定量低限時未結合PCSK9濃度返回趨向基線。
12.3藥代動力學
作為結合至PCSK9的結果Evolocumab表現為非-線性動力學。在健康志願者中給予140mg劑量導致一個Cmax均數([SD])為18.6(7.3)μg/mL和AUClast均數(SD)188(98.6)day•μg/mL。在健康志願者中給予420mg劑量導致一個Cmax均數(SD)59.0(17.2)μg/mL和AUClast均數(SD)924(346)day•μμg/mL。在健康志願者中給予420mg劑量導致一個Cmax均數(SD)59.0(17.2)μg/mL和AUClast均數(SD)924(346)day•μg/mL。單次420mg靜脈劑量後，均數(SD)全身清除率被估算是12(2)mL/hr。140mg劑量給予皮下每2周后或420mg劑量給予皮下每月後觀察到在谷血清濃度(Cmin[SD]7.21[6.6])(Cmin[SD]11.2[10.8])積蓄接近2-至3-倍，和至給藥的12周血清谷濃度接近穩態。
吸收
單次皮下劑量140mg或420mgevolocumab給予健康成年後，在3至4天達到中位峰血清濃度，和估算的絕對生物利用度是72%。
分布
單次420mg靜脈劑量後，均數(SD)穩態分布容積估算是3.3(0.5)L。
代謝和消除
對Repatha觀察到兩個消除相。在低濃度，消除是主要地通過飽和結合至靶點(PCSK9)，而在較高濃度Repatha的消除主要是通過非飽和蛋白水解途徑。Repatha被估算有一個有效半衰期11至17天。
特殊人群
跨越所有被批准人群Evolocumab的藥代動力學不受年齡，性別，種族，或肌酐清除率影響[見特殊人群中使用(8.5)]。
Evolocumab的暴露隨體重減低。這些差別每月臨床意義。
腎受損
因為單克隆抗體是知道不通過腎途徑消除，腎功能預期不影響evolocumab的藥代動力學。未曾在有嚴重腎受損患者(估算的腎小球濾過率[eGFR]<30mL/min/1.73m2)研究。
肝受損
在有輕度或中度肝受損患者中單次140mg皮下劑量evolocumab後，與健康患者比較觀察到一個20-30%較低均數Cmax和40-50%較低均數AUC；但是，在這些患者無需劑量調整。
妊娠
未曾研究妊娠對evolocumab藥代動力學研究[見特殊人群中使用(8.1)]。
藥物相互作用研究
在與一個高-強度他汀方案共同給藥患者中觀察到evolocumab的Cmax和AUC接近減低20%。這個差別每月臨床意義和不影響給藥建議。
13非臨床毒理學
13.1癌發生，突變發生，生育力受損
在倉鼠中在劑量水平10，30，和100mg/kg給藥每2周進行一項壽命研究評價evolocumab的致癌性潛能。在最高劑量根據血漿AUC在全身暴露直至推薦人劑量140mg每2周和420mg每月1次分別38-和15-倍沒有evolocumab-相關腫瘤。沒有評價evolocumab的致突變潛能；但是，單克隆抗體是期望不改變DNA或染色體。
對生育力沒有不良影響(包括動情周期，精子分析，交配性能，和胚胎髮育)在最高劑量在一項生育力和早期胚胎髮育毒理學研究在倉鼠當evolocumab被皮下給予在10，30，和100mg/kg每2周。最高試驗劑量根據血漿AUC相當於對全身暴露至推薦人劑量140mg每2周和420mg每月1次分別30-和12倍。此外，在一項6-個月慢性毒理學研究在性成熟猴皮下給予evolocumab在3，30，和300mg/kg每周1次生育力替代性標誌(生殖器官組織學，月經周期，或鏡子參數)沒有evolocumab-相關不良影響。根據血漿AUC最高試驗劑量相當於推薦人劑量140mg每2周和420mg每月1次分別744-和300-倍。
13.2動物毒理學和/或藥理學
一項在成年猴3-個月毒理學研究期間10和100mg/kg每2周1次evolocumab與5mg/kg每天1次羅蘇伐他汀聯用，在1至2個月暴露後evolocumab對對鑰孔血藍蛋白[keyholelimpethemocyanin(KLH)]體液免疫反應沒有影響。根據血漿AUC最高試驗劑量暴露相當於較高於推薦人劑量140mg每2周和420mg每月1次分別54-和21-倍。相似地，在一項6-個月研究在食蟹猴在劑量水平至300mg/kg每周1次evolocumab根據血漿AUC相當於暴露大於推薦人劑量140mg每2周和420mg每月1次分別744-和300-倍evolocumab對鑰孔血藍蛋白KLH體液免疫反應(3至4個月暴露後)沒有影響。
14臨床研究
14.1在有臨床動脈粥樣硬化心血管疾病患者中原發性高脂血症
研究1是一項多中心，雙盲，隨機化對照試驗其中患者初始地被隨機化至一個開放特異性他汀方案共一個4-周脂質穩定化期接著隨機賦予皮下注射Repatha140mg每2周，Repatha420mg每月1次，或安慰劑共12周。試驗包括296例有動脈粥樣硬化CVD患者接受Repatha或安慰劑作為添加治療至每天劑量阿托伐他汀[atorvastatin]80mg，羅蘇伐他汀[rosuvastatin]40mg，或辛伐他汀[simvastatin]40mg。這些患者中，在基線時均數年齡為63歲(範圍：32至80歲)，45%為≥65歲，33%為婦女，98%為白種人，2%為黑種人，<1%為亞裔和5%為西班牙或拉丁美洲人。4周他汀治療後，均數基線LDL-C為108mg/dL。
在這些有動脈粥樣硬化CVD患者是用最大劑量他汀治療，Repatha和安慰劑間LDL-C從基線至周12均數百分率變化對140mg每2周和420mg每月1次劑量差別分別為-71%(95%CI：-81%，-61%；p<0.0001)和-63%(95%CI：-76%，-50%；p˂0.0001)。
研究2是一項多中心，雙盲，隨機化，安慰劑-對照，52-周試驗包括139例有動脈粥樣硬化CVD患者接受方案-確定背景降脂治療阿托伐他汀80mg每天7有或無依澤替米貝10mg每天。在用背景治療穩定化後，患者被隨機賦予添加安慰劑或Repatha420mg皮下給予每月1次。這些患者中，在基線均數年齡為59歲(範圍，35至75歲)，25%是≥65歲，40%為婦女，80%為白種人，3%為黑種人，5%為亞裔，和<1%為西班牙或拉丁美洲人。在賦予背景治療穩定化後，均數基線LDL-C為105mg/dL。
在這些有動脈粥樣硬化CVD患者用最大-劑量阿托伐他汀治療有或無依澤替米貝，Repatha420mg每月1次和安慰劑間LDL-C從基線至周52均數百分率變化差別為-54%(95%CI：-65%，-42%;p˂.0001)
14.2雜合子家族性高膽固醇血症(HeFH)
研究3是一項多中心，雙盲，隨機化，安慰劑-對照，12-周試驗在329例有雜合子家族性高膽固醇血症(HeFH)用他汀類有或無其它脂質-降低治療患者。患者被隨機化接受Repatha140mg每2周，420mg每月1次，或安慰劑的皮下注射。HeFH是通過SimonBroome標準診斷(1991)。在研究3中，38%患者有臨床動脈粥樣硬化心血管疾病。在基線時均數年齡為51歲(範圍，19至79歲)，15%患者為≥65歲，42%為婦女，90%為白種人，5%為亞裔，和1%為黑種人。在基線時平均LDL-C為156mg/dL有76%患者用高-強度他汀治療。
在這些有HeFH用他汀類有或無其它降脂質治療患者中，對140mg每2周和420mg每月1次劑量Repatha和安慰劑間LDL-C從基線至周12均數百分率變化差別分別是-61%(95%CI：-67%，-55%；p<0.0001)和-60%(95%CI：-68%，-52%；p<0.0001)。
14.3純合子家族性高膽固醇血症
研究4是一項在49例(不用脂質-血漿分離置換治療)有純合子家族性高膽固醇血症(HoFH)患者多中心，雙盲，隨機化，安慰劑-對照，12-周試驗。在這個試驗中，33例患者接受的皮下注射420mgofRepatha每月1次和16例患者接受安慰劑作為一個輔助其他脂質-降低治療(如，他汀類，依澤替米貝)。在基線時均數年齡為31歲，49%為婦女，90%白種人，4%為亞裔，和6%其他。試驗包括10例青少年(年齡13至17歲)，其中7例接受Repatha。在基線時均數LDL-C為349mg/dL有所有患者用他汀類(阿托伐他汀或羅蘇伐他汀)和92%用依澤替米貝。HoFH的診斷是通過遺傳學確認或根據一個臨床診斷一個未治療LDL-C濃度>500mg/dL病史與或10歲前黃瘤病[xanthoma]或在雙親中HeFH的證據一起。
在這些有HoFH患者中，Repatha和安慰劑間在LDL-C從基線至周12均數百分率變化差別是-31%(95%CI：-44%，-18%;p<0.0001)。
患者已知有兩個LDL-受體陰性等位基因(殘留功能很少或沒有)對Repatha不反應。
16如何供應/貯存和處置
Repatha是一個無菌，透明至乳白色，無色至淡黃色溶液為皮下注射在一個單次使用預裝注射器或一個單次使用預裝SureClick®自動注射器供應。每個Repatha的單次使用預裝注射器或單次使用預裝SureClick®自動注射器被設計輸送1mL的140mg/mL溶液。
供應藥房
美國是醫藥分開的國家，藥房全部實行嚴格的處方藥與非處方藥分類管理。對處方藥的銷售，必須憑美國醫生（電子/紙質）處方。如今國內患者可以依託科技，實現遠程的病歷互動，由美國醫生根據患者病情開具電子處方，以正規渠道在美國藥房購買到處方藥。美國好醫友連鎖藥房提供專科藥物、處方藥物、非處方藥物、藥物配置、藥物注射以及各類非住院患者的藥物分發、諮詢、配送等各項服務。
在原紙盒中貯存在冰櫃在2°至8°C(36°至46°F)避光保護。不要凍結。不要搖晃。
對患者/護理人員
在原紙盒內貯存在冰櫃2°至8°C(36°至46°F)。另外，Repatha在原紙盒內可被保持在室溫(至25°C(77°F))；但是，在這些條件下，Repatha必須在30天內使用。如30天內未使用，遺棄Repatha。
保護Repatha避免光直接照和不要暴露在25°C(77°F)以上。
17患者諮詢資料
忠告患者和/或護理人員開始使用Repatha前閱讀FDA-批准的患者說明書[患者指導和使用指導(IFU)]，和每次患者得到一個修改因為可能有他們需要知道的新資料。
對患者和護理人員提供關於適當皮下注射技術指導，包括無菌術，和如何正確使用預裝自動注射器或預裝注射器(見使用指導頁單)。告知患者可能花費15秒注射Repatha。
忠告膠乳-敏感患者以下組分含乾天然橡膠(膠乳的一種衍生物)在對膠乳敏感個體中對：覆蓋玻璃預裝注射器和自動注射器針頭可能致過敏反應。
