介紹
胰高血糖素樣肽-1
發揮降糖效應
研究已證實,腸促胰素以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島β細胞分泌胰島素,並減少胰島α細胞分泌胰高血糖素(glucagon),從而降低血糖。正常人在進餐後,腸促胰素開始分泌,進而促進胰島素分泌,以減少餐後血糖的波動。但對於2型糖尿病患者,其“腸促胰素效應”受損,主要表現為進餐後GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小,但其促進胰島素分泌以及降血糖的作用並無明顯受損,因此GLP-1及其類似物可以作為2型糖尿病治療的一個重要靶點[3,4]。GLP-1主要通過以下幾方面發揮降糖作用。
GLP-1具有保護β細胞的作用 GLP-1可作用於胰島β細胞,促進胰島素基因的轉錄、胰島素的合成和分泌[1],並可刺激胰島β細胞的增殖和分化,抑制胰島β細胞凋亡,增加胰島β細胞數量[2-5]。此外,GLP-1還可作用於胰島α細胞,強烈地抑制胰高血糖素的釋放,並作用於胰島δ細胞,促進生長抑素的分泌,生長抑素又可作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌。
研究證明,GLP-1可通過多種機制明顯地改善2型糖尿病動物模型或患者的血糖情況,其中促進胰島β細胞的再生和修復,增加胰島β細胞數量的作用尤為顯著,這為2型糖尿病的治療提供了一個非常好的前景。
GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用 作為一種腸源性激素,GLP-1是在營養物質特別是碳水化合物的刺激下才釋放入血的,其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性,Nauck等[6]對10例血糖控制不佳的2型糖尿病患者進行了研究,並在空腹狀態下分別給予患者GLP-1或安慰劑,結果顯示,患者在輸注GLP-1後,其胰島素和C肽水平顯著增加,胰高血糖素水平顯著降低,空腹血糖水平在4小時後變為正常。在血糖水平正常後,雖然仍持續輸注GLP-1,患者的胰島素水平卻不會再升高,血糖水平也維持穩定，不再進一步下降。這說明GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用,即只有在血糖水平升高的情況下，GLP-1才發揮降糖作用，而在血糖水平正常時,則不會使其進一步降低。GLP-1的這種葡萄糖濃度依賴性降糖特性是其臨床套用安全性的基礎與保障,從而免除了人們對現有糖尿病治療藥物及方案可能造成患者嚴重低血糖的擔心。
GLP-1具有減輕體重的功效 燦德爾(Zander)等[7]研究顯示,在接受GLP-1治療6周后,參與研究的20例2型糖尿病患者的體重平均減輕了1.9 kg。研究者認為,GLP-1是通過多種途徑產生降低體重的作用,包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌,抑制食慾及攝食,延緩胃內容物排空。此外,GLP-1還可作用於中樞神經系統(特別是下丘腦),從而使人體產生飽脹感和食慾下降。
除此之外,GLP-1還具有許多其他生物學特性及功能,例如,GLP-1可能發揮降脂、降壓作用,從而對心血管系統產生保護作用;它還可通過作用於中樞增強學習和記憶功能,保護神經。
發展方向
然而,要將GLP-1套用於臨床也面臨著問題,那就是人體自身產生的GLP-1 極易被體內的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解,其血漿半衰期不足2分鐘,必須持續靜脈滴注或持續皮下注射才能產生療效,這大大限制了GLP-1的臨床套用。
為解決這一難題，學者們已經提出兩種方案,一是開發GLP-1類似物,讓其既保有GLP-1的功效,又能抵抗降解;二是開發DPP-Ⅳ抑制劑,使體內自身分泌的GLP-1不被降解。目前,這兩方面研究都已經取得了一定的進展。相信隨著人們對GLP-1信號系統研究的深入,會發現更多新的作用靶點,從而開發出更多治療糖尿病的新型藥物,以造福糖尿病患者。
常用藥物
埃塞那肽、利拉魯肽、利司那肽、杜拉魯肽、貝那魯肽、阿必魯肽
