提要
1954年, Thorson 等首次報導了類癌性心臟病(CHD) 。CHD 是指類癌綜合徵累及心臟,引起以瓣膜和心內膜為主的病變(多發生在右側心腔) ,臨床上出現以三尖瓣關閉不全及狹窄、肺動脈狹窄等為主的心臟疾病,多發生於類癌晚期出現肝臟轉移的患者[ 1 ] 。研究表明類癌綜合徵者 70% 有 CHD。由於生長抑素類似物和其他抗腫瘤療法的套用,CHD 有減少趨勢[ 2 ]。
CHD發病機制
許多研究提示, 52 羥色胺可引起瓣膜病[ 3 ]。52 羥色胺可以增加組織生長因子 2β合成及刺激心臟瓣膜間質細胞合成膠原[ 4 ] 。在動物模型,長期用
52 羥色胺或缺乏 52羥吲哚乙酸I(52H IAA)轉運蛋白基因,可引起類似於人 CHD 的形態學和超聲改變[ 5 ] 。52羥色胺被肝臟中的單胺氧化酶降解成
52H IAA 自尿內排出峰值 52H IAA 是 CHD 進展的重要預測者[ 6 ]。雖然越來越多的跡象表明, 52羥色胺可能在 CHD發病中起重要作用,但是 CHD 的發病機制還沒完全闡明。52H IAA 對 CHD 敏感性高,而特異性很低。因此,推測52羥色胺雖很重要,可能還需要與其他因子結合導致 CHD。CHD 患者速激肽、神經肽 K 及 P 物質也升高,可能也是 CHD 發病的重要部分。CHD發病可能與類癌肝轉移分泌血管活性物質隨血流到心臟,引起心內膜纖維組織沉積有關。通常消化道類癌分泌的活性物質經門靜脈入肝,被肝細胞滅活。類癌肝轉移時分泌大量活性物質,直接釋入肝靜脈分布到全身才引起類癌綜合徵,表現為皮膚潮紅、腹瀉、腹痛、哮喘和心瓣膜病變等徵象。CHD病變多發生於右心,可能與肺臟可以滅活血管活性物質有關。因為52羥色胺經過肺時被滅活,一般不引起左側心臟病變。一旦出現了左側心臟瓣膜病變,可能存在卵圓孔未閉、支氣管類癌或肝臟廣泛轉移時血循環中有高水平的血管活性物質。類癌未發生肝轉移也可以出現CHD,原發於卵巢的類癌分泌的活性物質直接進入血液循環也可以引起CHD[7 ]。
CHD的形態和組織學特徵
類癌斑塊由平滑肌細胞、心臟成纖維細胞及彈性組織組成,在心臟瓣膜、心內膜表面形成一白色纖維層;其下面的自然瓣膜形態未受損害[ 8]。斑塊常位於右心室和右心房的心內膜、瓣葉、瓣膜下結構包括腱索和乳頭肌處,下腔靜脈、肺動脈、冠狀竇及冠狀動脈也有斑塊堆積。三尖瓣的斑塊主要在瓣葉心室側,黏附在室壁內膜,形成血液反流的基質。瓣環的纖維組織引起瓣環收縮,導致瓣膜狹窄。肺動脈瓣主要病變是狹窄。
臨床特點
類癌症狀一般出現在 50～70 歲,從症狀出現到診斷 CHD 常需近 24～48 個月,可長達 5 年[ 9 ]。將近 20% 類癌綜合徵患者就診時就有CHD。CHD 早期症狀不明顯,儘管右側心臟瓣膜病變嚴重,但心功能仍可以維持在 NYHA 心功能分級Ⅰ級,隨著 CHD的進展,最終出現右心衰竭的症狀和體徵,包括勞力性呼吸困難、踝部水腫和疲勞等。體檢時在胸骨左緣常可聞及三尖瓣反流的收縮期雜音及肺動脈狹窄或關閉不全的雜音。絕大多數 CHD 患者因嚴重的三尖瓣和肺動脈瓣失調,右心衰竭來就診。總計 74 例 CHD 的病例系列中, 97% 三尖瓣受累,其中 90% 為中、重度三尖瓣反流,少數同時存在三尖瓣狹窄; 88% 的患者有肺動脈瓣病變,其中 81% 為肺動脈反流, 53% 為肺動脈瓣狹窄; 僅 7% 累及左側心臟,這些患者最典型的特點是輕、中度的二尖瓣反流;左心室功能常不受影響。患者就診時可有右心衰竭而缺乏典型類癌綜合徵表現。也可沒有三尖瓣或肺動脈瓣失調,以類癌綜合徵和繼發於縮窄性心包炎的右心衰竭就診。類癌心臟轉移非常罕見[ 10 ] ,來自 Mayo 醫學中心的 11 例患者,都有類癌綜合徵,所有類癌轉移都位於心肌內[ 13 ]。值得注意的是 CHD患者血壓不穩定,或高血壓或低血壓,取決於患者循環中血管活性物質相對量。如 5-羥色胺可導致心動過速和高血壓危象,慣常的方法難以治療。
CHD的診斷
由於CHD症狀的非特異性,醫生必須保持高度警惕以免漏診。出現潮紅、腹瀉和支氣管收縮應該考慮類癌綜合徵可能。心電圖和胸部X線可為CHD的診斷提供線索。
心胸比可能增大, CHD者更容易出現QRS低電壓,但是不敏感。診斷CHD的兩個關鍵檢查是 24 h 尿 52H IAA和經胸超聲心動圖。
生化篩選
類癌腫瘤攝取色氨酸,轉化成5-羥色胺。後者是生物活性分子,可能與一些類癌症狀包括腹瀉及支氣管收縮有關。5-羥色胺最終降解為52H
IAA,絕大多數由尿排出。正常人 24 h尿 52H IAA 濃度< 50 μmol/L。類癌綜合徵患者 24 h尿 52H IAA
濃度升高。研究表明,類癌綜合徵合併 CHD 病例系列中, 24 h 尿 52H IAA 濃度比正常高 10 倍。一些研究表明,尿 52H IAA
濃度與疾病進展及不良預後呈正相關。因為腫瘤分泌的血管活性物質(特別是52 羥色胺)循環濃度越高引起的心臟損害可能越大[ 6
]。應該注意的是,食用香蕉、堅果、鳳梨及奇異果可引起尿 52H IAA 升高,導致假陽性。相反,抗帕金森病藥物左鏇多巴可降低尿52H
IAA的濃度,導致假陰性。CHD 患者的 N 末端腦鈉肽水平高於非 CHD 者。由於敏感性高,可準確鑑別 CHD 和非 CHD,並可用作 CHD 的篩選檢查。
超聲心動圖
常需多個切面觀察。三尖瓣可選右室流入道胸骨旁長軸觀、胸骨旁短軸觀、心尖四腔觀、劍突下長軸觀。肺動脈瓣膜可用胸骨旁右心室流出道長軸觀、胸骨旁短軸觀及劍突下短軸觀。典型的超聲所見是三尖瓣葉、肺動脈瓣葉及相應的瓣下結構增厚,瓣葉漂移減少,最後瓣葉回縮、固定、不結合,導致瓣膜保持在半開位置。功能上可聯合出現瓣膜反流和狹窄。嚴重病例由於重度三尖瓣反流,可見“匕首形”的連續波都卜勒頻譜。許多CHD病例,三尖瓣伴或不伴有肺動脈瓣受損。兩者聯合受損加重血流動力學紊亂,肺動脈瓣狹窄使三尖瓣反流情況惡化。相反,由於低心輸出量和嚴重的三尖瓣反流,可低估肺動脈瓣狹窄的嚴重程度。右房和右室通常擴大。右室容量超負荷,室間隔呈現矛盾性運動。右心室功能到病程很晚才出現受損。嚴重CHD患者,右心室壓增高和右房增大可導致卵圓孔重開[11 ]。15% 的 CHD累及左心。特點是瓣葉瀰漫性增厚,病變常沒有右側瓣膜嚴重。10%的病例可出現小量心包積液。當經胸超聲不能很好觀察時,可以用經食管超聲。
心臟 MRI 成像和 64排CT
CHD 患者心臟 MRI 成像能提供清楚的肺動脈和三尖瓣結構和功能的信息。當超聲觀察肺動脈瓣膜有困難,以及難以準確評價右心室功能時,心臟MR
I特別有用。64排CT 冠狀動脈血管造影也能提供相似的解剖信息[ 12 ]。
CHD的治療
類癌很少能治癒,然而,現代的抗腫瘤治療可使腫瘤進展大大減慢。經切除原發類癌腫瘤或姑息治療轉移性腫瘤,許多患者可存活多年。因此,應該考慮對CHD進行干預,以減輕症狀。CHD的治療原則主要有治療右心衰竭、藥物減少腫瘤分泌活性物質、外科或介入治療瓣膜病變。
藥物治療
藥物治療包括聯合用襻利尿劑和噻嗪類利尿劑減輕右心衰症狀。地高辛可能有用,但缺乏令人信服的資料。生長抑素類似物可減輕 CHD
者症狀並改善生存。奧曲肽與相應的受體結合,可以直接減少引起類癌綜合徵的血管活性肽,用奧曲肽治療可取得臨床益處,也可改善生化指標。70%
的患者潮紅和腹瀉等症狀得到改善,尿 52H IAA 及血 52HT 濃度降低。通常 50～1500μg/d,分 2～4 次皮下給藥。用時需監測血糖和血壓。醋酸蘭瑞肽可替代奧曲肽,給藥次數減少。有些研究表明,可用干擾素ɑ抑制腫瘤分泌活性物質,刺激T淋巴細胞並縮小腫瘤,改善生存。並可與生長抑素類似物聯用,遺憾的是沒有資料提示干擾素或奧曲肽能逆轉類癌引起的心臟損害。
中藥治療：
人參皂苷Rh2，是強力“免疫細胞激活劑”、“細胞狙擊手”，有良好的抗癌功效。所含有的高純度的人參皂苷Rh2可以通過調節和增強機體免疫功能，激活免疫細胞活性，發揮抗腫瘤作用，且對多種腫瘤細胞具有廣泛的抗腫瘤活性，通過自身免疫力的增強，達到驅除癌細胞，實現癌症病情的自然好轉和康復。
外科及介入治療
CHD 患者常死於嚴重的三尖瓣關閉不全而不是類癌擴散。因此,即使對類癌轉移的患者,也應該考慮瓣膜置換術。瓣膜置換術後症狀顯著改善,至少提高一個心功能分級。雖然因為有其他合併症而難以證明,但可能也有生存益處。瓣膜置換術後中位存活時間是6 年,最長達 11 年。雖然手術危險從20世紀80年代的>20%下降到最近的< 10%[ 13 ],但有幾個病例組報導圍術期病死率高,主要圍術期併發症是出血和右心衰竭。儘管一些患者肺動脈瓣病變相對較輕,與單純三尖瓣置換術比,三尖瓣置換聯合肺動脈瓣膜置換術可使右心室縮小。術後右心功能不全可能不會恢復[ 14 ]。最佳手術時間還不明確,根據現有資料,出現症狀或者右心功能不全時,可以謹慎考慮三尖瓣置換及肺動脈瓣置換術。有關人工瓣膜的選擇有較多的爭議,缺乏大型的對人工瓣膜進行比較的病例研究。基於血管活性物質損害人工瓣膜的假設,最初青睞使用機械瓣膜。有報導術後3 個月類癌斑塊引起肺動脈瓣同種異體移植物失敗。術後 4 年出現三尖瓣生物瓣功能障礙。然而,生長抑素類似物及其他抗腫瘤療法的出現,可以阻止類癌斑塊的進一步堆積。生物瓣的優點是不需要抗凝,降低肝功能不全患者出血的危險,減少機械瓣膜血栓形成的危險,允許後期進一步干預如肝的供血中斷。因此,人工瓣的選擇應根據患者個體情況(出血、預期壽命及將要採取的干預措施等)而定。有幾個病例報導,患者因呼吸困難、缺氧和紫紺就診。檢查發現瓣膜病合併心房內分流(卵圓孔未閉) 。可能因瓣膜病導致右房壓升高,結果使卵圓孔重開,形成右向左分流;經過外科閉合或外科手術風險高的患者經皮封堵後,症狀獲得戲劇性的緩解。對不適合心臟瓣膜外科手術的患者,有用球囊瓣膜成形術的報導,但選擇合適的的患者(主要是瓣膜狹窄性病變)較難,因為許多CHD 患者常有明顯的瓣膜反流。雖然報導有功能和血流動力學益處,但是成功的手術有限。大多不能改善症狀,或最初改善,但很快出現再狹窄。
圍術期麻醉處理
以低血壓、支氣管痙攣和面紅為特徵的類癌危象,可因手術或促進兒茶酚胺和組胺釋放的藥物加重。在圍術期,很難鑑別類癌危象和繼發於心功能不全的低血壓。圍術期給奧曲肽旨在減少血清素釋放,是手術時預防類癌危象最有效的方法[15 ]。至少在術前 2 h 開始靜脈奧曲肽( 50 ～100μg/h)輸注,持續到術後 48 h。之後患者可能需要皮下注射奧曲肽,取決於以前的需要量和類癌綜合徵的控制情況。避免或儘量少用已知促進介質釋放的藥物,如類阿片、神經肌肉鬆弛的 atracurium 及產生兒茶酚胺的藥物如多巴胺和腎上腺素,可減少類癌危象的危險。類癌罕見,但心臟受累相對常見,雖然疾病嚴重,但患者早期症狀和體徵很少。超聲檢查可見獨特的瓣膜外觀。如果僅藥物治療,右心室功能逐漸減退、瓣膜疾病將進行性加重,最終導致右心衰竭。由於生長抑素類似物的套用以及針對轉移性腫瘤的治療,類癌腫瘤患者存活時間延長,應該考慮瓣膜外科治療減輕心臟症狀。
參考文獻
[ 1 ] Dero I, De Pauw M, Borbath I, et al. Carcinoid heart disease—a hidden comp
lication of neuroendocrine tumours [ J ]. Acta Gastroenterol Belg, 2009, 72 (1)
: 34 - 38.
[ 2 ] Zuetenhorst J, Korse C,Bonfrer J, et al. Role of natriuretic pep tides in
the diagnosis and treatment of patientswith carcinoid heart disease[ J ]. Br J
Cancer, 2004, 90: 2073 - 20791
[ 3 ] Levy RJ. Serotonin transporter mechanisms and cardiac disease [ J ].
Circulation, 2006, 113 (1) : 2 - 41
[ 4 ] J ian B, Xu J, Connolly J, et al. Serotoninmechanisms in heart valve
disease, I: serotonin2induced up2regulation of transforming growth factorβ1 via
G2p rotein signal transduction in aortic valve intersti2
tial cells[ J ]. Am J Pathol, 2002, 161: 2111 - 2121.
[ 5 ] Mekontso2Dessap A,Brouri F, Pascal O, et al. Deficiency of the
5hydroxytryp tamine transporter gene leads to cardiac fibrosis and valvulopathy
in mice[ J ]. Circulation, 2006, 113: 81 - 891
[ 6 ] Moller JE, Connolly HM, Rubin J, et al. Factors associated with the p
rogression of carcinoid heart disease [ J ]. N Eng J Med, 2003,348: 1005 - 10151
[ 7 ] Chaowalit N, Connolly HM, Schaff HV, et al. Carcinoid heart disease
associated with p rimary ovarian carcinoid tumor [ J ]. Am J Cardiol, 2004, 93
(10) : 1314 - 13151
[ 8 ] Simula DV, EdwardsWD, Tazelaar HD, et al. Surgical pathology of carcinoid
heart disease: a study of 139 valves from 75 patients spanning 20 years[ J ].
Mayo Clin Proc, 2002, 77: 139 - 1471
[ 9 ] Fox DJ, Khattar RS. Carcinoid heart disease: p resentation, diagnosis, and
management[ J ]. Heart, 2004, 90: 1224 - 1228.
[ 10 ] Fiebrich HB,BrouwersAH,Links TP, et al. Images in cardiovascularmedicine:
myocardial metastases of carcinoid visualized by 18F2dihydroxy2phenyl2alanine
positron emission tomography[ J ].Circulation, 2008, 118 (15) : 1602 - 16041
[ 11 ] Pandya U, Pellikka P, Enriquez2SaranoM, et al. Metastatic carcinoid
tumour to the heart: echocardiographic2pathologic study of 11 patients[ J ]. J
Am Coll Cardiol 2002, 40: 1328.
[ 12 ] MolletNR,Dymarkowski S,Bogaert J. MR I and CT revealing carcinoid heart
disease[ J ]. Eur Radiol, 2003, 13: L14 - L18
[ 13 ] Moller JE, Pellikka PA, Bernheim AM, et al. Prognosis of carcinoid heart
disease: an analysis of 200 cases over two decades[ J ].Circulation, 2005, 112:
3320 - 33271
[ 14 ] Connolly HM, Schaff HV,Mullany CJ, et al. Carcinoid heart disease: impact
of pulmonary valve rep lacement in right ventricular function and remodeling[ J
]. Circulation, 2002, 106: 51 - 561
[ 15 ] Bhattacharyya S, Davar J, Dreyfus G, et al. Carcinoid Heart Disease[ J ].
Circulation, 2007, 116 (24) : 2860 - 28651
