藥品名稱
通用名稱：托珠單抗注射液
商品名稱：雅美羅® ACTEMRA®
英文名稱：Tocilizumab Injection
漢語拼音：Tuozhudankang Zhusheye
成份
主要活性成分：托珠單抗
托珠單抗是一種重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單克隆抗體，由中國倉鼠卵巢（CHO）細胞通過DNA重組技術製得。
分子式：C6428H9976N1720O2018S42 (僅多肽部分)
分子量：144 985 Da (僅多肽部分)
輔料包括：蔗糖、聚山梨酯80、十二水合磷酸氫二鈉、二水合磷酸二氫鈉和注射用水。
【性狀】
澄清至半透明的無色至淡黃色液體。
適應症
本品用於治療對改善病情的抗風濕藥物（DMARDs）治療應答不足的中到重度活動性類風濕關節炎的成年患者。托珠單抗與甲氨蝶呤（MTX）或其它DMARDs聯用。
【規格】
80mg/4ml
200mg/10ml
400mg/20ml
用法用量
一般用法
托珠單抗的成人推薦劑量是8mg/kg，每4周靜脈滴注1次，可與MTX或其它DMARDs藥物聯用。出現肝酶異常、中性粒細胞計數降低、血小板計數降低時，可將托珠單抗的劑量減至4mg/kg。
需由醫療專業人員以無菌操作方法將托珠單抗用0.9%的無菌生理鹽水稀釋至100ml。
建議托珠單抗靜脈滴注時間在1小時以上。
對於體重大於100kg的患者，每次推薦的滴注劑量不得超過800mg（見【藥代動力學】部分）。
劑量調整建議：
（見【注意事項】實驗室檢查部分）
肝酶異常
實驗室檢查值
措施
> 1～3倍正常值上限（ULN）
適當調整聯用的DMARDs的劑量；
如果氨基轉移酶在此範圍內持續增加，可將托珠單抗的劑量減至4mg/kg或中止用藥，直至氨基轉移酶恢復至正常水平；
如果臨床允許，可按4mg/kg或8mg/kg的劑量重新開始給予托珠單抗。
> 3～5倍ULN
(需重複檢驗以證實)。
中止給予托珠單抗，直至恢復至<3倍ULN，然後按照上述>1~3倍ULN情況的建議進行給藥；
若持續增加至>3倍ULN，則停止給予托珠單抗。
> 5倍ULN
停止給予托珠單抗。
中性粒細胞絕對計數（ANC）降低
實驗室檢查值（細胞×109/L）
措施
ANC > 1
維持原劑量。
ANC 0.5～1
中止給予托珠單抗；
當ANC恢復至>1×109/L時，如果臨床允許，可按4mg/kg的劑量重新開始給予托珠單抗，可增加至8mg/kg。
ANC < 0.5
停止給予托珠單抗。
血小板計數降低
實驗室檢查值（細胞×103/ml）
措施
50～100
中止給予托珠單抗；
當血小板計數恢復至>100×103/ml時，如果臨床允許，可按4mg/kg的劑量重新開始給予托珠單抗，可增加至8mg/kg。
< 50
停止給予托珠單抗。
特殊用藥說明
腎功能損傷患者：輕度腎功能損傷患者無需調整劑量（見【藥代動力學】特殊人群的藥代動力學部分）。尚未在中度至重度腎功能損傷患者中研究托珠單抗的用藥情況。
肝功能損傷患者：尚未對托珠單抗在肝功能損傷患者的安全性和有效性進行研究（見【注意事項】的一般事項部分）。
使用特殊說明、操作及處置
用藥前，應對注射藥物目檢是否含有顆粒物或出現顏色改變。
只有藥物溶液呈澄清至半透明，無色至淡黃色，且無肉眼可見顆粒物時，才可以用於滴注。
根據體重計算所需托珠單抗溶液的體積，從100ml無菌無熱原的生理鹽水輸液袋中抽取等量生理鹽水棄去，然後將計算所需的托珠單抗溶液注入該輸液袋，使之稀釋，且最終體積為100ml。混勻溶液，小心倒置以避免產生氣泡。
未使用或過期藥物的處置：
應將藥物在環境中的釋放減少到最低。藥物不可隨廢水一同處理，並避免和家庭垃圾一併丟棄。若當地已建立“回收系統”，請套用該系統進行處理。
配好的注射液：用0.9%的生理鹽水配好的托珠單抗注射液，在30℃內，其理化性質可保持穩定24小時。從微生物學的觀點看，配好的液體應立即使用。如果不能立即使用，應由使用者負責控制存儲時間及存儲條件，即在2~8℃下不超過24小時。
不良反應
臨床試驗
對托珠單抗在5項III期雙盲對照試驗及其延長期的安全性進行了研究。
全部對照人群包括每項核心研究的雙盲期從隨機分組至首次改變治療方案或完成2年治療期的所有患者。其中4項研究的雙盲對照期為6個月，另一項雙盲對照期為2年。在這些雙盲對照研究中，接受託珠單抗4mg/kg聯用MTX的患者有774人，托珠單抗8mg/kg聯用MTX或其它DMARDs的患者有1870人。單用托珠單抗8mg/kg的患者有288人。
全部暴露人群包括在臨床研究中雙盲對照期或開放性延長期內至少接受了一劑托珠單抗的所有患者。本人群共有4009例患者，其中有3577例接受了至少六個月的治療，有3296例至少治療了1年，2806例至少治療了2年，1222例治療了3年。
根據臨床上對患者的重要性列出了藥物不良反應。定義的頻率為：很常見（≥1/10），常見（≥1/100至<1/10），不常見（≥1/1000至<1/100）。
全部對照人群中單獨套用托珠單抗或聯用MTX或其它DMARDs治療的類風濕關節炎（RA）患者藥物不良反應總結
器官系統分類
很常見
常見
不常見
感染和侵染
上呼吸道感染
蜂窩織炎、口唇單純皰疹、帶狀皰疹
憩室炎
胃腸道疾病
腹痛、口腔潰瘍、胃炎
口腔炎，胃潰瘍
皮膚及皮下組織疾病
皮疹、瘙癢、蕁麻疹
神經系統疾病
頭痛、眩暈
實驗室檢查
肝氨基轉移酶升高、體重增加
總膽紅素升高
血管疾病
高血壓
血液及淋巴系統疾病
白細胞減少症、中性粒細胞減少症
代謝及營養性疾病
高膽固醇血症
高甘油三酯血症
一般疾病與用藥部位疾病
外周水腫、超敏反應
呼吸、胸廓和縱隔疾病
咳嗽、呼吸困難
眼病
結膜炎
腎病
腎結石
內分泌疾病
甲狀腺功能減退
感染
在6個月的對照試驗中，托珠單抗8mg/kg+DMARD組患者與安慰劑+DMARD組患者中感染事件的發生率分別為127 例/100病例年與112例/100病例年。在全部暴露人群中，托珠單抗+DMARD組總體感染事件的發生率為108例/100病例年。
該項6個月的對照試驗還顯示，托珠單抗8mg/kg+DMARD組嚴重感染（細菌、病毒和真菌）的發生率為5.3例/100病例年，而安慰劑+DMARD組為3.9例/100病例年。在單藥治療試驗中，托珠單抗組嚴重感染的發生率為3.6例/100病例年，而MTX組為1.5例/100病例年。
在全部暴露人群中，嚴重感染的總體發生率為4.7例/100病例年。報告的嚴重感染（其中一些含致死性結局）包括肺炎、蜂窩織炎、帶狀皰疹、胃腸炎、憩室炎、膿毒症、細菌性關節炎。還報告了一些機會性感染病例。
胃腸穿孔
在6個月的臨床對照試驗中，接受託珠單抗治療患者的胃腸穿孔的總體發生率為0.26例/100病例年。在全部暴露人群中，胃腸穿孔的總體發生率為0.28例/100病例年。在托珠單抗治療報告的胃腸穿孔中，一般將其報告為憩室炎併發症（包括全身化膿性腹膜炎、下消化道穿孔、瘺和膿腫）。
輸液反應
在6個月的對照試驗中，報告的與輸液相關的不良反應（發生在輸液期間或完成輸液24小時內）在托珠單抗8mg/kg+DMARD組為6.9%，在安慰劑+DMARD組為5.1%。在輸液期間發生的主要不良反應為高血壓發作，而在完成輸液24小時內發生的主要不良反應為頭痛和皮膚反應（如皮疹，蕁麻疹）。這些反應不影響治療。
3778名患者中共有6名出現速發過敏反應，但4mg/kg劑量組速發過敏反應的發生率比8mg/kg劑量組高數倍。在3778例接受託珠單抗治療的雙盲對照和開放性臨床研究中發生了13例與托珠單抗相關的、有臨床意義的超敏反應，需立即停止治療（發生率為0.3%）。這些反應一般發生在第2至第5次輸注托珠單抗期間（見【注意事項】的一般事項部分）。
免疫原性
在6個月的對照臨床試驗中，共2876名患者接受了抗托珠單抗抗體的檢測。有46名患者（1.6%）抗托珠單抗抗體陽性，其中有5人因發生了藥物相關的超敏反應而退出研究，30名（1.1%）患者產生了中和抗體。
惡性腫瘤
在24周對照試驗期間，在托珠單抗組診斷出15例惡性腫瘤，在對照組診斷出8例惡性腫瘤。托珠單抗組（1.32例事件/100患者年）與安慰劑+DMARD組（1.37例事件/100患者年）的暴露調整發生率相似。
在全部暴露人群，惡性腫瘤發生率與在24周對照期的結果一致。
實驗室異常
血液學異常
中性粒細胞
在6個月的對照試驗中，托珠單抗8mg/kg+DMARD組有3.4%的患者出現中性粒細胞計數低於1 ×109/L，而安慰劑+DMARD組患者<0.1%。ANC低於1×109/L的病例中，約有一半出現在開始治療的8周內。托珠單抗8mg/kg+DMARD組報告有0.3%的患者計數低於0.5 ×109/L（見【注意事項】實驗室檢查部分）。中性粒細胞低於1 ×109/L的情況與嚴重感染的發生率之間無明顯的關係。
在全部對照和全部暴露人群中，中性粒細胞計數的下降方式和發生率與6個月對照試驗數據一致。
血小板
在6個月的對照試驗中，托珠單抗8mg/kg聯合傳統DMARDs治療組中有1.7%的患者血小板計數低於100×103/μl，而安慰劑聯合傳統DMARDs治療組<1%，未發生相關出血事件（見【注意事項】實驗室檢查部分）。
在全部對照和全部暴露人群中，血小板計數的下降方式和發生率與6個月臨床對照試驗中所得的結果相似。
肝酶升高
在6個月的對照試驗中，在接受託珠單抗8mg/kg的患者中有2.1%丙氨酸氨基轉移酶/天門冬氨酸氨基轉移酶（ALT/AST）升高3倍以上，MTX組為4.9%，托珠單抗8mg/kg+DMARD組為6.5%，安慰劑+DMARD組為1.5%。在套用托珠單抗的同時加用有潛在肝毒性的藥物（如MTX），會使氨基轉移酶升高的發生率增加。在單獨套用托珠單抗治療組中，0.7%的患者ALT/AST升高5倍以上，托珠單抗+DMARD組則為1.4%，這其中的大部分患者都停止了托珠單抗治療（見【注意事項】實驗室檢查部分）。這些氨基轉移酶的升高不伴隨任何臨床相關的直接膽紅素升高，也不伴隨有臨床表現的肝炎或肝功能不全。所有對照人群中接受託珠單抗8mg/kg+DMARD治療的患者在常規實驗室檢查期間，間接膽紅素高於正常上限的發生率為6.2%。
在全部對照和全部暴露人群中，ALT/AST的升高方式和發生率與6個月對照試驗數據一致。
血脂參數升高
在6個月的對照試驗中，接受託珠單抗治療的患者進行常規實驗室檢查發現血脂參數（總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯）升高。在臨床試驗托珠單抗治療組中，約有24%的患者總膽固醇出現持續升高> 6.2mmol/L (240mg/dl)，約有15%的患者低密度脂蛋白持續升高至³ 4.1mmol/L (160mg/dl) 。
大部分患者的致動脈粥樣硬化指數不會升高，且使用降脂藥物對總膽固醇升高進行治療有效。
在全部對照和全部暴露人群中，血脂的升高方式和發生率與6個月對照試驗數據一致。
上市後經驗
除報導使用托珠單抗治療期間的致死性速發過敏反應以外，上市後治療的安全性與臨床試驗數據一致（見【注意事項】一般注意事項部分）。
禁忌
對托珠單抗或者對任何輔料發生超敏反應的患者禁用。
感染活動期患者（參見【注意事項】一般事項：感染）。
注意事項
一般事項
感染（包括嚴重感染）
已有報導，接受免疫抑制劑（包括托珠單抗）治療類風濕關節炎的患者發生了因細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒、原蟲或其他機會性病原體引起的嚴重感染，甚至致死性感染。最常見的嚴重感染包括肺炎、尿道感染、蜂窩織炎、帶狀皰疹、胃腸炎、憩室炎、膿毒症和細菌性關節炎。使用托珠單抗治療發生的機會性感染包括結核菌、隱球菌、曲菌、念珠菌和肺孢子蟲感染。臨床試驗中未報告的其他嚴重感染也可能發生（如組織胞漿菌、球孢子菌、李斯特菌感染）。患者表現為播散性而非局部感染，通常在合併使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤或皮質類固醇，這類藥物在治療類風濕關節炎以外，還可使患者易感。
對感染活動期（包括局部感染）患者不得給予托珠單抗。下列患者在開始托珠單抗治療前應進行利益風險評估：
l 慢性或復發性感染；
l 暴露於結核病；
l 有嚴重或機會性感染史；
l 居住在或到地方性結核病或地方性真菌病地區旅行；
l 患有可使其易感的基礎病。
應密切監察患者在使用托珠單抗治療期間和治療後出現的感染症狀和體徵，因為急性炎症的症狀和體徵可因急性期反應物的抑制而減輕。如果有任何提示感染的症狀出現，應指導患者立即與醫生聯繫，以確保迅速評估並採取適當的治療。
患者如發生嚴重感染、機會性感染或膿毒症，應中斷托珠單抗治療。對使用托珠單抗治療期間的新發感染者應進行針對免疫系統受損患者的快速和全面診斷檢查，應適當選擇抗菌藥物治療，並密切監察患者。
憩室炎併發症
已有RA患者發生憩室炎的併發症憩室穿孔事件的報導。對於既往有腸潰瘍或憩室炎病史的患者，在使用托珠單抗時應格外注意。若患者出現潛在憩室炎併發症的徵象（如腹痛），則應立即進行檢查以早期診斷是否出現胃腸穿孔。
肺結核
按照對類風濕關節炎給予其它生物製劑療法的建議，在開始托珠單抗治療前，應對潛伏性結核感染的患者進行篩選。對於患有潛伏性結核病的患者，在採用托珠單抗進行治療之前，套用標準抗分支桿菌療法進行治療。
疫苗
活疫苗和減毒活疫苗不應與托珠單抗同時使用，因為關於這方面的臨床安全性尚未明確。
沒有數據表明接受託珠單抗治療的患者進行活疫苗接種會導致繼發感染。
超敏反應
已有托珠單抗輸注引起嚴重超敏反應的報導，包括致死性速發過敏反應（見【不良反應】的臨床試驗部分）。在上市後治療中，接受各種劑量托珠單抗的患者均可發生嚴重超敏反應和速發過敏反應事件，包括死亡事件，這與是否合用其他關節炎治療藥物，是否於輸注托珠單抗前接受預防超敏反應藥物，以及是否曾發生過超敏反應無關。超敏反應最早可發生在托珠單抗的首次輸注。使用托珠單抗治療期間如發生速發過敏反應，應立即採取適當的治療。如發生速發過敏反應或其他嚴重超敏反應，應立即停止托珠單抗，並永久終止托珠單抗治療。
活動期肝病和肝功能損傷
套用托珠單抗，特別是合用甲氨蝶呤時，可能會使肝氨基轉移酶升高。所以需慎重考慮對有活動期肝病或肝功能損傷的患者進行治療（見【用法用量】特殊用藥說明部分及【不良反應】實驗室異常部分）。
病毒激活
據報導用生物療法治療類風濕關節炎時，可致病毒激活（如B型肝炎病毒）。在托珠單抗臨床研究中，對於篩選出的肝炎陽性患者應予以排除。
脫髓鞘病
醫師應警惕患者中出現的中樞脫髓鞘病發作的潛在徵象。目前有關托珠單抗是否會導致潛在中樞脫髓鞘病發作的情況尚不清楚。
藥物濫用與藥物依賴
尚未進行關於托珠單抗是否有潛在依賴性的研究。還沒有數據表明，托珠單抗治療會導致依賴性。
對駕駛和機械操作的影響
尚未進行關於對駕駛和機械操作的影響研究。還沒有數據表明托珠單抗治療會影響駕駛和機械操作的能力。
實驗室檢查
中性粒細胞減少症
托珠單抗治療可伴有中性粒細胞減少症發生率的升高。在臨床試驗中，治療相關性中性粒細胞減少症通常並不伴有嚴重感染（見【不良反應】實驗室異常部分）。
中性粒細胞計數減少（即ANC<2×109/L）的患者需慎用托珠單抗治療。中性粒細胞絕對計數低於0.5×109/L的患者不推薦使用托珠單抗治療。
RA患者應在治療開始後4至8周監測中性粒細胞，此後根據臨床操作規範進行監測。根據ANC結果推薦的劑量調整，見【用法用量】部分。
血小板減少症
托珠單抗治療可伴有血小板計數的減少。在臨床試驗中，治療相關性血小板減少通常不伴隨嚴重出血事件（見【不良反應】實驗室異常部分）。
血小板計數低於100 ×103/ml的患者需慎用托珠單抗治療，血小板計數<50 ×103/ml的患者不推薦使用托珠單抗治療。
RA患者應在治療開始後4至8周監測血小板，此後根據臨床操作規範進行監測。根據血小板計數推薦的劑量調整，見【用法用量】部分。
肝臟氨基轉移酶升高
在臨床試驗中，接受託珠單抗治療的患者中可出現肝臟氨基轉移酶輕度和中度升高，但未進展至肝功能損傷（見【不良反應】實驗室異常部分）。當潛在肝毒性藥物（如MTX）與托珠單抗聯合用藥時，該事件發生的幾率增加。
在ALT或AST升高超過1.5倍正常上限的患者中開始使用托珠單抗時應特別謹慎。對於ALT或AST升高超過5倍正常上限的患者，不推薦使用托珠單抗。
RA患者應在治療開始後4至8周監測ALT和AST，此後根據臨床操作規範進行監測。根據氨基轉移酶推薦的劑量調整，見【用法用量】部分。
血脂參數
在研究中已發現血脂參數（如總膽固醇、甘油三酯和/或低密度脂蛋白膽固醇）有所升高（見【不良反應】實驗室異常部分）。
RA患者應在治療開始後4至8周對血脂參數進行評估。依照當地高脂血症治療的臨床指導原則，對患者進行管理。
心血管風險
RA患者心血管疾病風險增加，風險因素（例如高血壓，高脂血症）應作為日常標準護理的一部分進行管理。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
尚無托珠單抗在孕婦中套用的足夠資料。一項在猴中進行的實驗顯示，其無潛在致畸作用，但在大劑量使用時可增加自然流產/死胎的危險（見【藥理毒理】其它部分）。有關人類的相關性數據不詳。在治療過程中以及治療後3個月內，有懷孕可能性的女性必須採取有效的避孕措施。
除非有明確的醫學需要，在孕婦中不應使用托珠單抗。
尚不清楚托珠單抗是否通過乳汁分泌。雖然可以在母乳中檢測到用同位素標記的內源性免疫球蛋白，但是由於托珠單抗在消化系統中快速降解，所以托珠單抗不太可能通過哺乳被吸收。判斷是否繼續/終止哺乳或是繼續/終止托珠單抗治療，需要權衡母乳餵養對嬰兒及托珠單抗治療對哺乳婦女之間的利弊。
【兒童用藥】
托珠單抗用於除患有全身型幼年特發性關節炎（sJIA）以外疾病患兒的療效和安全性尚未確定。尚未在2歲以下兒童中進行研究。
【老年用藥】
在臨床研究I~V中接受託珠單抗治療的2644例患者中，共有435例類風濕關節炎患者年齡在65歲及以上，包括50例年齡在75歲及以上的患者。使用托珠單抗的嚴重感染率在65歲及以上的患者高於年齡低於65歲的患者。由於老年人群的感染率一般較高，給老年人治療時應慎重。
【藥物相互作用】
體外試驗數據表明，IL-6可降低多種細胞色素P450（CYP450）同工酶（包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4）的mRNA表達水平，通過與臨床相關濃度的托珠單抗共同培養可逆轉這種表達水平的下降。相應地，使用托珠單抗治療的RA患者可抑制IL-6信號傳導，使CYP450活性恢復至較高水平，高於不使用托珠單抗治療的患者，結果導致CYP450底物藥物的代謝增加。托珠單抗對CYP2C8 或轉運蛋白（如P-糖蛋白（P-gp））的作用未知。這對治療指數窄、需進行個體化劑量調整的CYP450底物可能有臨床相關性。使用這類藥物治療的患者在開始托珠單抗治療時，應對其藥效（如華法林）或藥物濃度（環孢素或茶鹼）進行治療監測，需要時對這類藥物進行個體化劑量調整。當托珠單抗與不能降低療效的藥物（如口服避孕藥（CYP3A4底物））合併用藥時應慎重。
辛伐他汀
辛伐他汀是CYP3A4和有機陰離子轉運蛋白（OATP1B1）底物。未使用托珠單抗治療的12例RA患者接受辛伐他汀40mg，其辛伐他汀及其代謝物（辛伐他汀酸）的暴露比健康受試者分別高4~10倍和2倍。單次輸注托珠單抗（10mg/kg）後一周，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露分別下降57%和39%，達到類似於或略高於健康受試者的水平。RA患者停止托珠單抗治療後，辛伐他汀和辛伐他汀酸的暴露增加。在為RA患者選擇一種特殊
的辛伐他汀給藥劑量時，應考慮到開始托珠單抗治療後（因CYP3A4水平恢復正常）可能降低辛伐他汀的暴露或終止托珠單抗治療後可能增加辛伐他汀的暴露。
奧美拉唑
奧美拉唑是CYP2C19和CYP3A4的底物。RA患者接受奧美拉唑10mg，其奧美拉唑的暴露比健康受試者高約2倍。RA患者在開始托珠單抗（8mg/kg）輸注前和輸注後1周接受奧美拉唑10mg，奧美拉唑AUCinf（從0至無窮大的血清藥物濃度時間曲線下面積）弱代謝者（N=5）和中等代謝者（N=5）下降12%，強代謝者（N=8）下降28%，略高於健康受試者。
右美沙芬
右美沙芬是CYP2D6和CYP3A4底物。13例RA患者接受右美沙芬30mg，其右美沙芬的暴露與健康受試者相似。但其代謝物去甲右美沙芬（dextrorphan）（CYP3A4底物）的暴露遠低於健康受試者。單次輸注托珠單抗（8mg/kg）後1周，右美沙芬暴露下降了約5%。但托珠單抗輸注後，去甲右美沙芬水平下降較大（29%）。
【藥物過量】
有關托珠單抗藥物過量的資料有限。1位患有多發性骨髓瘤並接受託珠單抗40mg/kg治療的患者報告了1例意外的藥物過量。沒有藥物不良反應發生。健康志願者單次給藥最高至28mg/kg未發生嚴重藥物不良反應，儘管在28mg/kg最高劑量組中的全部5例患者都發生了劑量限制性中性粒細胞減少症。
如發生藥物過量，建議對患者發生的不良反應症狀和體徵進行監測。並對發生不良反應的患者進行對症治療。
【臨床試驗】
5個隨機、雙盲、全球多中心的研究評價了托珠單抗改善類風濕關節炎患者症狀和體徵的有效性。研究Ⅰ~Ⅴ均要求患者的年齡≥18歲，根據美國風濕病學會（ACR）標準診斷的活動性類風濕關節炎，並在基線時至少有8個壓痛關節，6個腫脹關節。
研究Ⅰ是單獨套用托珠單抗每4周一次靜脈注射，研究Ⅱ，Ⅲ，Ⅴ是聯用MTX，研究IⅤ是聯用其它DMARDs。
研究Ⅰ對673名患者進行了評估，這些患者在隨機分組前6個月未接受MTX治療，並且未由於重要的臨床不良反應或治療反應不佳而停止既往的MTX治療。其中大部分患者（67%）從未接受過MTX治療。托珠單抗組單獨給予8mg/kg的托珠單抗每4周一次治療。對照組每周給予MTX（劑量從7.5 mg/周開始在8周內逐漸加量至最大劑量20mg/周）。主要終點是在治療的第24周時達到ACR20的患者百分比。
研究Ⅱ是一項為期2年的研究，分別在24周和52周時進行了中期評估，研究對象為1196名對MTX治療臨床反應不佳的患者。每四周給予一次4或8mg/kg的托珠單抗或安慰劑，盲法治療52周，同時聯用穩定劑量的MTX（10~25mg/周）。主要終點是在治療的第24周
時達到ACR20的患者百分比。第52周的聯合主要終點為托珠單抗聯合MTX對類風濕關節炎關節破壞進展的抑制和身體功能的改善。
研究Ⅲ評價了623名對MTX治療臨床反應不佳的患者。每四周給予一次4或8mg/kg的托珠單抗或安慰劑，同時聯用穩定劑量的MTX（10~25mg/周）。研究Ⅳ評價了1220名對現有風濕病治療方案臨床反應不佳的患者，這些治療包括一種或多種DMARDs。每四周給予一次8 mg/kg的托珠單抗或安慰劑，同時聯用穩定劑量的DMARD。研究Ⅴ評價了499名對一種或多種抗腫瘤壞死因子（TNF）治療反應不佳或不能耐受的患者。在隨機前已停止使用抗TNF製劑治療。每四周給予一次4或者8mg/kg的托珠單抗或安慰劑，同時聯用穩定劑量的MTX（10~25mg/周）。研究Ⅲ~Ⅴ的主要終點是在治療的第24周時達到ACR20的患者百分比。
研究Ⅰ~Ⅴ中患者達到ACR20、ACR50和ACR70的百分比見表2。
表2 MTX/安慰劑對照研究中ACR應答情況（患者百分比）
研究Ⅰ
未接受過MTX治療
研究Ⅱ
對MTX反應不佳
研究Ⅲ
對MTX反應不佳
研究Ⅳ
對DMARD反應
不佳
研究Ⅴ
對TNF抑制劑
反應不佳
反應率
TCZ
8mg/kg
N=286
MTX
N=284
TCZ
8mg/kg+MTX
N=398
安慰劑+MTX
N=393
TCZ
8mg/kg+MTX
N=205
安慰劑+MTX
N=204
TCZ
8mg/kg+DMARD
N=803
安慰劑+DMARD
N=413
TCZ
8mg/kg+MTX
N=170
安慰劑+MTX
N=158
ACR20
第24周
70%***
52%
56%***
27%
59%***
26%
61%***
24%
50%***
10%
第52周
56%***
25%
ACR50
第24周
44%**
33%
32%***
10%
44%***
11%
38%***
9%
29%***
4%
第52周
36%***
10%
ACR70
第24周
28%**
15%
13%***
2%
22%***
2%
21%***
3%
12%**
1%
第52周
20%***
4%
第52周MCR†
7%
1%
TCZ=托珠單抗
*p<0.05，托珠單抗對比安慰劑+MTX/DMARD
**p<0.01，托珠單抗對比 安慰劑+MTX/DMARD
***p<0.0001，托珠單抗對比 安慰劑+MTX/DMARD
† MCR =主要臨床應答，指ACR70反應可持續連續24周或以上的時間。
在所有的研究中，托珠單抗8mg/kg治療組在6個月時的ACR20，50，70的反應率比對照組均高，具有顯著的統計學意義。治療效果在各類患者中相似，與類風濕因子水平、年齡、性別、人種、之前的治療或疾病狀態無關。藥物起效快速（最早出現在第2周），且在整個治療期間藥物療效持續增加。在研究Ⅰ、Ⅴ的開放性擴展研究中，觀察到其藥物療效可持續超過3年。
在所有的研究中，8mg/kg托珠單抗治療組患者的單個ACR反應指標均較安慰劑+MTX/DMARDs組顯著改善，包括關節壓痛及腫脹數，患者及醫生的總體評價，健康生活問卷（HAQ），疼痛評估及C反應蛋白（CRP）。
8mg/kg托珠單抗治療組的疾病活動指數（DAS28）較安慰劑+DMARD組顯著減低。接受託珠單抗治療的患者達到歐洲抗風濕聯盟（EULAR）好到中度反應標準的人數顯著多於接受安慰劑+DMARD組的患者（表3）。
表3 跨研究對比24周時DAS和EULAR緩解標準
研究Ⅰ
未接受過MAX治療
研究Ⅱ
對MTX反應不佳
研究Ⅲ
對MTX反應不佳
研究Ⅳ
對DMARD反應不佳
研究Ⅴ
對TNF抑制劑反應不佳
反應率
TCZ
8mg/kg
N=286
MTX
N=284
TCZ
8mg/kg
+MTX
N=398
安慰劑+MTX
N=393
TCZ
8mg/kg
+MTX
N=205
安慰劑+MTX
N=204
TCZ
8mg/kg
+DMARD
N=803
安慰劑+DMARD
N=413
TCZ
8mg/kg
+MTX
N=170
安慰劑+MTX
N=158
DAS28變化[平均值（標準誤差（SE））]
第24周
-3.31
(0.12)
-2.05
(0.12)
-3.11
(0.09)***
-1.45
(0.11)
-3.43
(0.12) ***
-1.55
(0.15)
-3.17
(0.07) ***
-1.16
(0.09)
-3.16
(0.14) ***
-0.95
(0.22)
DAS<2.6（%）
第24周
33.6%
12.1%
≠33.3%***
3.8%
27.5%***
0.8%
30.2%***
3.4%
30.1%***
1.6%
EULAR反應標準（%）
無效
18%
35%
26%
65%
20%
65%
20%
62%
32%
84%
中度
42%
48%
34%
29%
41%
32%
40%
33%
31%
15%
好†
40%
17%
41%***
6%
38%***
3%
40%***
4%
37%***
2%
TCZ=托珠單抗
†p值比較了所有EULAR分類
*p<0.05，托珠單抗對比安慰劑+MTX/DMARD
**p<0.01，托珠單抗對比 安慰劑+MTX/DMARD
***p<0.0001，托珠單抗對比 安慰劑+MTX/DMARD
≠在研究II中，有47%的患者在第52周達到了DAS28 < 2.6，而在第24周僅有33%的患者。
主要臨床應答
在接受託珠單抗/MTX治療2年後，有14%的患者達到了更顯著的臨床應答（ACR70反應可持續24周或以上的時間）。
放射學評估
在研究II中，對MTX反應不足患者的關節結構破壞抑制的情況進行了放射學評估，並以Sharp-Genant評分（包括侵蝕評分和關節間隙狹窄評分）的改善評估結果。X射線檢查結果顯示，與對照組的患者相比，托珠單抗聯合MTX抑制患者關節結構的破壞，X射線評估結果可見患者的關節破壞進展顯著減緩（見下表）。
在開放性擴展研究II 中發現，托珠單抗+MTX治療組患者在治療後的第二年仍然具有抑制關節結構破壞進展的作用。
表4 研究II中第52周和第104周X射線檢查的平均變化
PBO + MTX
(+從第16周開始可選擇使用TCZ)
TCZ 8 mg/kg + MTX
從基線到第52周的變化
N
294
353
總Sharp-Genant評分
1.17
0.25
侵蝕評分
0.76
0.15
JSN評分
0.41
0.10
第52周至第104周的變化
N
294
353
總Sharp-Genant評分
0.79
0.12
侵蝕評分
0.48
0.07
JSN評分
0.31
0.05
PBO -安慰劑
MTX -甲氨蝶呤
TCZ - 托珠單抗
JSN - 關節間隙變窄
以上所有數據可參見研究II，其包括了基線、第24周、52周、80周、104周的評估值，以及在104周訪視前發生的提前退組或缺失的治療數據。
在用托珠單抗聯合MTX治療1年後，按TSS 0分或更低分進行定義，83%患者未出現結構性損傷的任何進展，而在用安慰劑聯合MTX治療的患者中，僅為67%。這種狀況一直延續至治療後兩年（83%），在第52周和第104周期間約有93%的患者未發生進展。
生活質量結果
托珠單抗8mg/kg治療組（聯用DMARDs）較MTX/DMARDs組的功能障礙指數（HAQ-DI，健康評估問卷功能障礙指數）、疲勞狀況（FACIT-疲勞，慢性病治療功能性疲乏評估）、生理（PCS，生理健康狀況）及精神健康（MCS，精神健康狀況）及簡表36（SF-36）均出現顯著改善（表5）。
在第24周時，所有研究中托珠單抗8mg/kg治療組患者的HAQ-DI的改善（定義為個體總分下降>0.25）顯著高於接受安慰劑+MTX/DMARDs組的患者。在開放性研究II中，身體功能的改善可以維持至兩年。
表5 第24周SF-36，HAQ和FACIT-疲乏對比
研究Ⅰ
未接受過MTX治療
研究Ⅱ
對MTX反應不佳
研究Ⅲ
對MTX反應不佳
研究Ⅳ
對DMARD反應不佳
研究Ⅴ
對TNF抑制劑反應不佳
TCZ
8mg/kg
N=286
MTX
N=284
TCZ
8mg/kg+
MTX
N=398
安慰劑+MTX
N=393
TCZ
8mg/kg+
MTX
N=205
安慰劑+MTX
N=204
TCZ
8mg/kg+
DMARD
N=803
安慰劑+
DMARD
N=413
TCZ
8mg/kg+
MTX
N=170
安慰劑+MTX
N=158
PCS變化【平均值（標準誤（SE））】
10.2（0.7）
8.4
(0.7)
8.1
（0.6）**
5.6
（0.7）
9.5
（0.8）***
5.0（1.0）
8.9
(0.4)***
4.1
(0.6)
8.0
(0.9)**
2.2
(1.3)
MCS變化【平均值（標準誤（SE））】
6.7
（0.9）
5.0
(0.9)
4.2
（0.8）
2.8
（0.9）
7.3
（1.1）**
2.7（1.3）
5.3
(0.6)**
2.3
(0.7)
4.1
(1.3)
4.1
(1.9)
HAQ-DI變化【平均值（標準誤（SE））】
-0.70
(0.05)
-0.52
(0.05)
-0.5
(0.04)**
-0.3
(0.04)
-0.55
(0.06)**
-0.34
(0.07)
-0.47
(0.03)***
-0.2
(0.03)
-0.39
(0.05)***
-0.05
(0.07)
FACIT-疲乏變化【平均值（標準誤（SE））】
9.3（0.8）
7.0
(0.8)
6.4（0.7）
5.4
(0.8)
8.6
（0.9）***
4.0（1.0）
8.0
(0.5)***
3.6
(0.7)
8.8
(1.0)*
4.2
(1.6)
TCZ=托珠單抗
*p<0.05，托珠單抗對比 安慰劑+MTX/DMARD
**p<0.01，托珠單抗對比安慰劑+MTX/DMARD
***p<0.0001，托珠單抗對比 安慰劑+MTX/DMARD
在研究II中,TCZ 8 mg/kg+MTX組中的PCS、MCS和FACIT-疲乏在第52周的變化分別為10.1（p<0.0001）、5.4和8.4（p<0.01）；與之相比，安慰劑+MTX組分別為5.6、3.8和5.5。在第52周，TCZ 8 mg/kg+MTX組HAQ-DI的平均變化為-0.58，與之相比，安慰劑+MTX組為-0.39。TCZ 8 mg/kg+MTX組HAQ-DI的平均變化在第104周保持不變（-0.61）。
實驗室評估
第24周時，托珠單抗8mg/kg聯用DMARD/MTX組的患者其血紅蛋白水平較安慰劑+MTX/DMARD組顯著升高（p<0.0001）。與RA相關的慢性貧血的改善最為顯著；血紅蛋白平均水平在2周內即可升高，並在24周的治療期保持在正常範圍內。
急性期反應物的平均水平顯著降低，CRP、血沉（ESR）和血清澱粉樣蛋白A在給予托珠單抗治療後迅速降低。與急性期反應物一致的是，患者在接受託珠單抗治療後，其血小板計數也可降到正常範圍內。
藥理毒理
藥效學特點
在托珠單抗的臨床研究中發現， CRP、ESR及血清澱粉樣蛋白A水平快速下降。同時還觀察到，托珠單抗通過降低IL-6刺激的鐵調素的生成，而使鐵的利用度升高，從而提高血紅蛋白水平。
健康受試者在2~28 mg/kg托珠單抗給藥劑量下，其絕對中性粒細胞計數在給藥後3~5天內下降至最低，此後以劑量依賴性方式恢復至基線水平。類風濕關節炎患者在接受託珠單抗治療後中性粒細胞絕對計數表現出相似的變化方式（見【注意事項】實驗室檢查部分）。
作用機理
托珠單抗是免疫球蛋白IgG1亞型的重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單克隆抗體。托珠單抗特異性結合可溶性及膜結合的IL-6受體（sIL-6R和mIL-6R），並抑制sIL-6R和mIL-6R介導的信號傳導。IL-6是一個多功能細胞因子，由多種類型的細胞產生，其具有局部的旁分泌功能，可以調節全身的生理和病理過程，如誘導分泌免疫球蛋白，激活T細胞，誘導分泌肝臟急性反應蛋白及刺激紅細胞生成。IL-6還與一些疾病的發病機理相關，包括炎性疾病、骨質疏鬆症及腫瘤。
托珠單抗可能會影響宿主抵抗感染和惡性腫瘤的能力。IL-6受體抑制作用在惡性腫瘤發生中所起的作用還不清楚。
毒理研究
重複給藥毒性
在食蟹猴進行的毒性試驗結果表明，無論是最大給藥劑量達50mg/kg/天、多次靜脈給藥4周，還是最大給藥劑量達100mg/kg/周、多次靜脈給藥6個月，托珠單抗均可良好耐受。臨床病理學研究或組織病理學評價未見明顯異常。對比動物試驗中的谷濃度與臨床試驗中測定的最大濃度可以發現，這些猴試驗中的托珠單抗全身穩態暴露比人最大暴露高8~10倍。
致癌性
關於托珠單抗致癌性的研究尚未進行。現有的臨床前數據顯示，多效細胞因子IL-6可以導致多種類型的腫瘤惡化及阻止其自然凋亡。這些數據並沒有表明托珠單抗治療與腫瘤發生和發展有相關危險性。在為期6個月的食蟹猴毒理研究及IL-6基因敲除鼠所致IL-6缺乏的研究中，均未發現托珠單抗致惡性增殖的發生。
致突變性
關於托珠單抗在原核及真核細胞的標準遺傳毒性研究均為陰性。
生殖損害
臨床前研究數據未顯示接受託珠單抗類似物治療對生殖系統有影響。在食蟹猴的長期毒理研究中未見對內分泌器官及生殖系統的影響，在研究IL-6缺乏的雌性和雄性小鼠時也未見對生殖能力有影響。
致畸性
在食蟹猴懷孕早期靜脈注射托珠單抗，未發現直接或間接的對孕猴及胚胎髮育的損害。
其它
食蟹猴的胚胎毒理研究顯示，在接受50mg/kg/日高劑量的托珠單抗時，與安慰劑及其它低劑量組比較，其發生流產/胚胎停育的危險性略有增加，全身累計暴露量較高（大於人類暴露量的100倍）。但對於人工飼養的食蟹猴，該流產率仍在歷史數據範圍內，個別流產/胎死病例均未顯示出與托珠單抗給藥劑量或持續時間有關。儘管IL-6不被視為對胚胎髮育及控制母體與胎兒之間免疫反應的關鍵因子，但仍不能排除托珠單抗與其的相關性。
已發現鼠源性托珠單抗類似物可轉移到泌乳小鼠的乳汁中。
使用鼠源類似物對幼鼠沒有毒性作用。特別是對骨骼生長、免疫功能和性成熟沒有損害。
藥代動力學
托珠單抗的藥代動力學來自於對包括1793名接受4mg/kg和8mg/kg 托珠單抗滴注一小時，每4周一次直至24周時的RA患者資料庫的群體藥代動力學分析結果。
托珠單抗的藥代動力學參數不隨時間而改變。在每4周給予托珠單抗4mg/kg和8mg/kg的曲線下面積（AUC）和最低血藥濃度（Cmin）呈超劑量成比例增加，最大血藥濃度（Cmax）隨劑量成比例增加。穩態時，預測8mg/kg組的AUC和Cmin分別比4 mg/kg組高2.7和6.5倍。
下列參數來自於每4周一次8mg/kg 托珠單抗的數據。穩態AUC、Cmin、Cmax的預測平均值（±SD）分別是35000±15500h·μg/ml、9.74±10.5μg/ml、183±85.6μg/ml。AUC和Cmax的蓄積率低，分別為1.22和1.06。而Cmin的蓄積率較高，達到2.35，可能是由於在低濃度時其清除方式為非線性清除。在初次用藥後及8周和20周后，Cmax、AUC和Cmin分別達到穩態。隨著體重的增加，托珠單抗AUC、Cmin和Cmax也相應增加。在體重≥100kg的患者中，托珠單抗穩態AUC、Cmin和Cmax的預測平均值(±SD) 分別為55500±14100mcg·h/ml、19.0±12.0mcg/ml和269±57mcg/ml，高於患者人群的平均暴露量。因此對於體重³100 kg的患者，不建議每次滴注托珠單抗的劑量超過800mg（見【用法用量】部分） 。
以下參數來自於每4周給予一次托珠單抗4mg/kg的數據。托珠單抗穩態AUC、Cmin和Cmax 的預測平均值(± SD)分別為13000±5800μg·h/ml、1.49±2.13mg/ml和88.3± 41.4μg/ml；AUC和Cmax的蓄積率較低，分別為1.11和1.02；Cmin的蓄積率（1.96）較
高。在第一次使用托珠單抗治療後，Cmax和AUC即可達到穩態，在治療16周后，Cmin 可達到穩態。
分布
在接受託珠單抗靜脈注射後，托珠單抗通過血液循環進行雙相清除。在類風濕關節炎患者中，托珠單抗中央室分布容積為3.5L，外周分布容積為2.9L，故穩態分布容積為6.4L。
清除
托珠單抗的總清除率呈濃度依賴性，包括線性和非線性清除。採用群體藥代動力學分析估測的線性清除率為12.5mL/h。而在低托珠單抗濃度時，濃度依賴的非線性清除發揮了主要作用。一旦非線性清除通路達到飽和，在高托珠單抗濃度時，清除的主要表現為線性清除。
托珠單抗在類風濕關節炎患者的t1/2呈濃度依賴性，穩態下RA患者每4周一次給藥的濃度依賴性表觀t1/2 在4 mg/kg劑量組為11天，8 mg/kg劑量組為13天。
特殊人群的藥代動力學
肝功能損傷
還沒有正式的關於托珠單抗對肝功能損傷患者的藥代動力學的研究。
腎功能損傷
還沒有正式的關於托珠單抗對腎功能損傷患者的藥代動力學的研究。
在類風濕關節炎群體藥代動力學分析中的大部分患者腎功能正常或有輕度腎功能損傷。輕度腎功能損傷（Cockcroft-Gault方程計算的肌酐清除率<80ml/min並≥50ml/min）不會影響托珠單抗的藥代動力學特性。在輕度腎功能損傷患者中無需劑量調整。
其它特殊人群
在成年類風濕關節炎患者中進行的群體藥代動力學分析顯示，年齡、性別和人種對托珠單抗的藥代動力學無影響，因此無需劑量調整。
貯藏
2～8℃，避光保存和運輸，不得冷凍。
包裝
玻璃瓶裝
80mg/4ml：1瓶/盒，4瓶/盒
200mg/10ml：1瓶/盒，4瓶/盒
400mg/20ml：1瓶/盒，4瓶/盒
有效期
30個月
