化合物簡介
基本信息
中文名稱：阿哌沙班
中文別名：達馬莫德;4,5,6,7-四氫-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑並[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺;阿派沙班;
英文名稱：apixaban
英文別名：1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5-dihydropyrazolo[3,4-c]pyridine-3-carboxamide;UNII-3Z9Y7UWC1J;Apixaban;Eliquis;
CAS號：503612-47-3
分子式：CHNO
分子量：459.49700
結構式：
阿哌沙班精確質量：459.19100
PSA：110.76000
LogP：3.52990
物化性質
密度：1.42g/cm
沸點：770.468ºC at 760 mmHg
閃點：419.764ºC
折射率：1.705
用途
該藥用於預防接受擇期髖關節或膝關節置換術的成年患者出現靜脈血栓栓塞症(vte)事件。
簡介
2007年，百時美施貴寶與輝瑞正式執行全球戰略性合作協定，聯合開發並銷售抗凝血產品阿哌沙班；2011年，在歐盟27國及冰島、挪威，率先批准用於擇期髖關節或膝關節置換手術成人患者靜脈血栓症的預防；2013年1月，獲得中國國家食品藥品監督管理局頒發的進口藥品許可證，用於髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者，預防靜脈血栓栓塞事件（VTE），然後於2013年4月正式在中國上市。
阿哌沙班是新型口服抗凝藥物，是一種新型口服Xa因子抑制劑，是一種用於預防和治療血栓的藥品。
推薦劑量為2.5mg，每日口服兩次，有效預防靜脈血栓栓塞症同時並不增加出血風險，無需常規監測凝血功能，亦無需劑量調整。
說明書
本品的主要成分為阿哌沙班。
化學成份：1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲醯胺
化學結構式：
阿哌沙班分子式：CHNO
分子量：459.50
性狀
本品為黃色薄膜衣片，除去包衣後，顯白色至類白色
適應症
用於髖關節或膝關節擇期置換術的成年患者，預防靜脈血栓栓塞事件（VTE）
用法用量
本品推薦劑量為每次2.5mg，每日兩次口服，以水送服，不受進餐影響。首次服藥時間應在手術後12～24小時之間。在這個時間窗里決定服藥具體時間時，醫生需同時考慮早期抗凝預防VTE的潛在益處和手術後出血的風險。
對於接受髖關節置換術的患者：推薦療程為32到38天
對於接受膝關節置換術的患者：推薦療程為10到14天
如果發生一次漏服，患者應立即服用本品，隨後繼續每日服藥兩次。由注射用抗凝藥轉換為本品治療時，可從下次給藥時間點開始（反之亦然）參見【藥物相互作用】
不良反應
在一項II期臨床試驗和三項III期臨床試驗中評價了阿哌沙班的安全性，這些試驗中共有5924例接受下肢骨科大手術（擇期髖關節置換術或膝關節置換術）的患者，服用阿哌沙班2.5mg，每日三次，最長接受38天的治療。
接受每日兩次阿哌沙班2.5mg治療的患者中，總計有11%發生了不良反應。與其他抗凝藥物一樣，當存在相關的危險因素，如易導致出血的器官損傷時，阿哌沙班治療過程中可能才出現出血。常見的不良反應包括貧血，出血，挫傷及噁心。應結合手術背景對不良反應作出解釋。
與其他抗凝藥物藥物一樣，阿哌沙班可能會引起一些組織或器官隱性或顯性出血風險升高，從而可能導致出血後貧血。由於出血部位、程度或範圍不同，出血的體徵、症狀和嚴重程度將有所差異（參見【注意事項】及【臨床試驗】）。
擇期髖關節或膝關節置換術患者治療過程中出現的不良反應
阿哌沙班禁忌
對活性成份或片劑中任何輔料過敏；有臨床明顯活動性出血；伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病(參考【藥代動力學】)
注意事項
出血風險
與其他的抗凝藥物一樣，對服用阿哌沙班的患者，要嚴密監測出血徵象。阿哌沙班應慎用於伴有以下出血風險的患者：先天性或獲得性出血疾病；活動性胃腸道潰瘍疾病；細菌性心內膜炎；血小板減少症；血小板功能異常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血壓；近期接受腦、脊柱或眼科手術。如果發生嚴重出血，應停用阿哌沙班(參見【藥物過量】)。
腎損害
輕度或中度腎損害患者無需調整劑量(參見【藥代動力學】)。
在重度腎損害(肌酐清除率為15-29ml/min)患者中的有限臨床數據表明，該患者人群的阿哌沙班血漿濃度升高，由於可能增加出血風險，阿哌沙班單獨或聯合乙醯水楊酸用於這些患者時應謹慎(參見【藥代動力學】)。
由於尚無肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的臨床資料，因此不推薦這些患者服用阿哌沙班(參見【藥代動力學】)。
老年患者
阿哌沙班與乙醯水楊酸聯合用於老年患者的臨床經驗有限。因可能增加出血風險，老年患者聯合服用這兩種藥應謹慎。
肝損害
阿哌沙班禁用於伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者(參見【禁忌】)。
不推薦重度肝損害的患者服用阿哌沙班(參見【藥代動力學】)。
對於輕度及中度肝損害的患者(Child Pugh A或B級)，應當謹慎服用阿哌沙班(參見【藥代動力學】)。
由於肝酶升高ALT/AST>2*ULN或總膽紅素升高≥1.5*ULN的患者未入選臨床試驗，因此，阿哌沙班用於這些人群時應謹慎(參見【藥代動力學】)。術前應常規檢測ALT。
髖骨骨折手術
目前尚無臨床試驗評價接受髖骨骨折手術患者服用阿哌沙班的有效性及安全性，因此，不推薦這些患者服用阿哌沙班。
輔料信息
本品中含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不應服用本品。
對駕駛及機械操作能力的影響
阿哌沙班對駕駛及機械操作能力無影響或該影響可以忽略。
藥理毒理
是一種口服的選擇性活化Ⅹ因子抑制劑，能預防血栓，但出血的不良反應低於老藥華法林，用於接受過臀部或膝部置換手術患者的血栓預防。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
動物研究未發現本品有直接或間接的生殖毒性。目前尚無妊娠期婦女套用阿哌沙班的資料，妊娠期間不推薦套用阿哌沙班。
哺乳期婦女
尚不清楚阿哌沙班或其代謝產物是否進入人乳。現有的動物實驗數據顯示阿哌沙班能進入母乳。在大鼠乳汁中，發現乳汁-母體血漿藥物濃度比很高(Cmax約為8，AUC約為30)，可能是因為藥物向乳汁中主動轉運。對新生兒及嬰兒的風險不能排除。
必須決定究竟是停止母乳餵養還是停止/避免阿哌沙班治療。
兒童用藥
目前尚無在18歲以下患者中使用阿哌沙班的安全性和有效性方面的數據。
老年患者用藥
無需調整劑量
藥物過量
尚無針對阿哌沙班的任何解毒劑。阿哌沙班過量可能導致出血風險升高。當出現出血併發症時，應立即停藥，並查明出血原因。應考慮採取恰當的治療措施，如外科手術止血、輸入新鮮冰凍血漿等。
在一項對照臨床試驗中，健康志願者口服高達50mg阿哌沙班3到7天(25mg，每日兩次，服用7天或50mg，每日一次，服用3天)[相當於人每日最大推薦劑量的10倍]，未出現有臨床意義的不良反應。
一項用犬進行的臨床前試驗發現：阿哌沙班給藥後3小時內口服活性炭可以降低阿哌沙班的暴露量；因此，在處理阿哌沙班過量時可以考慮使用活性炭。
如果採用上述治療措施無法控制危及生命的出血，可以考慮給予重組凝血因子VIIa。然而，目前尚無將重組因子VIIa用於服用阿哌沙班患者的經驗。可以考慮重組凝血因子VIIa重複給藥，並根據出血改善情況調整劑量。
臨床試驗
阿哌沙班臨床研究項目旨在證明接受擇期髖或膝關節置換術的成年患者服用阿哌沙班預防靜脈血栓栓塞的有效性及安全性。共有8464例患者隨機分配到兩個關鍵性雙盲、國際多中心試驗中，比較阿哌沙班2.5mg每日兩次(4236例患者)和伊諾肝素40mg每日一次(4228例患者)的治療方案。其中有1262例年齡在75歲以上患者(阿哌沙班組618例)，1004例低體重(≤60kg)患者(阿哌沙班組499例)，1495例BMI指數≥33kg/m(阿哌沙班組743例)患者及415例中度腎損害患者(阿哌沙班組203例)。
在ADVANCE-3試驗中，共入組5407例接受擇期髖關節置換術的患者，在ADVANCE-2試驗中，共入組3057例接受擇期膝關節置換術的患者。受試者口服阿哌沙班2.5mg，每日兩次，或皮下注射伊諾肝素40mg，每日一次。阿哌沙班首次給藥時間在術後12到24小時間，伊諾肝素則在術前9到15小時開始全身給藥。阿哌沙班及伊諾肝素的給藥時間在ADVANCE-3試驗均為32～38天，在 ADVANCE-2試驗均為10～14天。
根據ADVANCE-3和ADVANCE-2研究人群中患者的病史(8464例患者)，46%患有高血壓，10%患有高脂血症，9%患有糖尿病，8%患有冠心病。
阿哌沙班與伊諾肝素比較，在接受擇期髖關節置換術或膝關節置換術患者中，阿哌沙班顯著減少主要終點-所有VTE/全因死亡複合終點的發生率，以及重大的VTE終點事件-近端深靜脈血栓(DVT)，非致死性肺栓塞(PE)及VTE相關死亡的複合終點的發生率，統計學上具有優效性(見表2)
服用阿哌沙班2.5mg每日兩次的患者與伊諾肝素40mg每日一次相比，安全性終點一大出血事件、大出血和有臨床意義的非大(CRNM)出血的複合終點及所有出血事件的發生率相當(見表3)。所有的出血標準中均包括手術部位出血。
阿哌沙班在ADVANCE-2試驗中，中國6個研究中心共180名患者被隨機分入雙盲研究藥物治療(每治療組各90名)。在 ADVANCE-3試驗中，中國7個研究中心共245名患者被隨機分入雙盲研究藥物治療(阿哌沙班組121名；伊諾肝素組124名)。
中國受試者中，阿哌沙班的總體有效性特點與研究總體結果一致。在中國亞組中，觀察到的阿哌沙班2.5mg BID治療組終點事件少於伊諾肝素40mg QD治療組(見表4)。
阿哌沙班
阿哌沙班中國受試者中，阿哌沙班的總體安全性特徵與全球研究中的安全性特徵一致。阿哌沙班在中國受試者中是最安全的，並且耐受良好，整個試驗過程中報告的出血事件很少(見表5)。此外，中國受試者中的總體不良反應事件率更低，沒有中國受試者死亡。
在擇期髖關節和膝關節置換手術的患者中實施的II期和III期研究中，阿哌沙班組患者的出血、貧血和轉氨酶異常(如丙氨酸氨基轉移酶水平)等不良事件的總發生率在數字上少於伊諾肝素組。在膝關節置換手術研究中，意向治療期間阿哌沙班組有4例發生PE，伊諾肝素組無PE發生，原因不明。中國亞組研究中，兩組均無PE發生。
藥理毒理
藥理作用
阿哌沙班是一種強效、口服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游離及與血栓結合的Xa因子，並抑制凝血酶原活性。阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導的血小板聚集。通過對Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的產生，並抑制血栓形成。在動物模型中進行的臨床前試驗結果顯示，阿哌沙班在不影響止血功能的劑量水平下，具有抗栓作用，可預防動脈及靜脈血栓。
毒理研究
遺傳毒性：阿哌沙班Ames試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：大鼠生育力及早期胚胎髮育毒性試驗結果顯示，阿哌沙班給藥劑量達600mg/kg，母體毒性可見對凝血參數值的影響，未見對母體生育力的明顯影響，未見對子代生長發育的明顯影響；妊娠大鼠和妊娠家兔分別經口給予阿哌沙班達3000mg/kg/天和1500mg/kg/天，未見藥物相關的子代生長發育的明顯異常；大鼠圍產期生殖毒性試驗結果顯示，對母體生殖功能影響的NOAEL為1000mg/kg/天，對子代生長發育影響的NOAEL未25mg/kg/天。
致癌性：小鼠和大鼠經口給予阿哌沙班104周致癌性試驗，雄性和雌性小鼠給藥劑量分別達1500mg/kg/天和3000mg/kg/天，未見與給藥劑量相關的腫瘤發生率增加。大鼠經口給予阿哌沙班劑量達600mg/kg/天，未見與藥物相關的腫瘤發生率增加。
藥代動力學
吸收
在10mg劑量範圍內，阿哌沙班的絕對生物利用度約為50%。阿哌沙班吸收迅速，服用後3～4小時達到最大濃度(Cmax)，進食對阿哌沙班10mg的AUC或Cmax無影響。阿哌沙班可以在進餐時或非進餐時服用。
在10mg劑量範圍內，阿哌沙班呈線性藥代動力學特徵，具有劑量依賴性。當阿哌沙班劑量≥25mg時，顯示為溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露參數表現為低至中度變異，其個體內變異係數(CV)約為20%，個體間約為30%。
分布
在人體內，與血漿蛋白結合率約為87%。分布容積(Vss)約為21升。
代謝
阿哌沙班生物轉化的主要位點是3-哌啶酮基的o-脫甲基或羥基化。阿哌沙班主要通過CYP3A4/5代謝，很少部分通過CYP1A2，2C8，2C9，2C19及2J2代謝。原型阿哌沙班是人血漿中的主要藥物相關成分，未發現具有活性的循環代謝產物。阿哌沙班是轉運蛋白P-gp及乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的底物。
排泄
阿哌沙班可通過多種途徑清除。人體給予阿哌沙班後，約25%以代謝產物形成出現，絕大多數在糞便檢出。腎臟的排泄量約占總清除率的27%。此外，臨床試驗還發現額外的膽汁排泄，非臨床試驗發現額外的直接腸道排泄。阿哌沙班的總清除率約為3.3L/h，半衰期約為未12小時。
特殊人群
腎損害
腎損害對阿哌沙班的最大血漿濃度無影響。阿哌沙班暴露量隨腎功能(以肌酐清除率評估)的下降而增加。與肌酐清除率正常者相比，腎輕度損害(肌酐清除率51-80ml/mim)、中度損害(肌酐清除率30-50ml/mim)及重度損害(肌酐清除率15-29ml/mim)患者的阿哌沙班血漿濃度曲線下面積(AUC)分別升高16%、29%及44%。腎損害對阿哌沙班血漿濃度與抗FXa活性的關係無明顯影響。
肝損害
在一項比較輕度肝損害(Child Pugh A級，其中評分5分6例，評分6分2例)和中度肝損害患者(Child Pugh B級，其中評分7分6例，評分8分2例)和健康受試者(16例)的研究中，單詞給予阿哌沙班5mg後，肝損害患者阿哌沙班的藥代動力學及藥效學無變化，輕度或中度肝損害患者抗FXa活性及INR的變化與健康受試者相當。
老年患者
老年患者(大於65歲)的血漿濃度比年輕患者高，平均AUC大約升高32%。
性別
女性的阿哌沙班暴露量約比男性高18%，無需調整劑量。
人種及種族
I期臨床試驗的結果顯示，在白種/高加索人、亞洲人和黑人/非洲裔美國人之間，阿哌沙班的藥代動力學無明顯差異。對接受擇期髖關節或膝關節置換術後服用阿哌沙班的患者進行群體藥代動力學分析，結果與上述I期試驗結論一致。
體重
與體重在65kg～85kg的患者相比，體重>120kg者阿哌沙班暴露量約降低30%，體重<50kg者，暴露量升高約30%，無需調整劑量。
藥代動力學/藥效學關係
已對阿哌沙班血藥濃度與幾個藥效學終點(抗Xa因子活性、INR、PT、aPTT)之間的藥代動力學/藥效學(PK/PD)關係進行了評價，阿哌沙班的給藥劑量範圍為0.5mg～50mg。阿哌沙班濃度與Xa因子活性之間的關係最符合線性模型。接受擇期髖或膝關節置換術的患者中的PK/PD關係，與健康受試者中結果一致。
貯藏
30℃以下保存
包裝
Alu-PVC/PVDC水泡眼包裝，盒裝，10片/盒，14片/盒，20片/盒，60片/盒.
有效期
36個月
執行標準
進口藥品註冊標準JX20120076
批准文號
進口藥品註冊證號：H20130063；H20130075
生產廠家
Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company.
