1937年12月南京淪陷前夕，武漢成為全國抗日運動的中心。為了統一領導南方各省黨的工作，發展長江流域和南方各省的抗日運動，中共中央決定在武漢設立中共中央長江局。同時組成中共代表團，負責與國民黨的聯繫和談判，繼續推動國民黨的改革和進步。不久，兩個組織合併，對內稱長江局，對外稱中共代表團。
1937年12月23日，中共中央長江局在武漢正式成立，由王明、周恩來、項英、秦邦憲、葉劍英、董必武、林伯渠等7人組成，王明任書記，博古負責組織工作，周恩來負責統戰和軍事工作，董必武負責民運工作，葉劍英負責軍事工作，鄧穎超負責婦女工作，李克農任秘書長。長江局負責管轄雲南、貴州、四川、湖北、湖南、河南、江西、安徽、江蘇、浙江、福建、廣東、廣西等省，並領導中共中央東南分局和新四軍的工作。
由於長江局及所屬組織的努力工作，國共兩黨高層談判連續舉行，抗日民族統一戰線不斷發展，南方各省黨的組織迅速恢復建立，新四軍改編及東進抗日任務圓滿完成，以武漢為中心的湖北抗日救亡民眾運動掀起高潮。在不到一年的時間裡，長江局不僅為這一時期抗戰新局面的開創作出了歷史性貢獻，而且為以後黨在國統區的工作奠定了紮實基礎，對後來國統區愛國民主運動的發展產生了深遠影響。
1938年10月，中共擴大的六屆六中全會決定撤銷長江局。
