片仔癀金糖寧膠囊
【通用名稱】：金糖寧膠囊
片仔癀金糖寧膠囊【使用商標】：片仔癀
【藥方來源】：本草綱目
【主要成分】：蠶砂、甘草等
【製造工藝】：片仔癀自主智慧財產權
【作用機理】：通過天然α-糖苷酶抑制葡萄苷酶
【用法用量】： 用餐前服用。一次4粒，一日3次。4周/療程。
【功能主治】： 化濁祛濕、活血定痛、降低血脂、保護血管等，用於治療Ⅱ型糖尿病，症見：脘腹脹滿，頭身困重，倦怠乏力，大便不爽，或肢體麻木，肢體疼痛等。
【批准文號】：國藥準字Z20080011
【執行標準】： 國家藥品標準YBZ00142008
片仔癀金糖寧膠囊藥理研究報告
1.對正常小鼠蔗糖負荷後血糖升高的影響：
表1.對正常小鼠蔗糖負荷後血糖峰值、峰值時間和曲線面積的影響（mean SD，n=10）
| 組 別 | 血糖峰值( mmol/L ) | 峰值時間( min. ) | AUC ( mmol/L .hr ) |
| 對照組 | 9.0±1.6 | 30 | 12.9 ±2.8 |
| 金糖寧膠囊 0.45 | 7.6 ±0.6 | 60 | 12.2 ±1.9 |
| 金糖寧膠囊 0.9 | 6.8±1.9 * | 60 | 10.6 ±3.0 |
| 金糖寧膠囊 1.8 | 5.4±1.3 ** | 60 | 9.2±2.2 ** |
| 拜唐苹 | 5.0±1.6 *** | 120 | 9.2 ±2.7 ** |
AUC為血糖曲線下面積；與對照組比較* P<0.05,** P<0.01, *** p<0.001；金糖寧膠囊劑量為g/kg
實驗表明，金糖寧膠囊能減少正常小鼠口服蔗糖後的血糖曲線下面積，使血糖峰值明顯下降並後移，與拜唐苹的作用基本一致，且呈一定量效關係。
2、對正常小鼠澱粉負荷後血糖升高的影響：
表2. 對正常小鼠澱粉負荷後血糖峰值、峰值時間和曲線面積的影響（mean SD，n=10）
| 組 別 | 血糖峰值( mmol/L ) | 峰值時間( min. ) | AUC ( mmol/L .hr ) |
| 對照組 | 9.4±2.1 | 30 | 12.0±2.6 |
| 金糖寧膠囊 0.45 | 6.8 ±1.4 ** | 60 | 10.6±1.6 |
| 金糖寧膠囊 0.9 | 6.2 ±0.6 ** | 60 | 10.3 ±1.6 |
| 金糖寧膠囊 1.8 | 4.4 ±0.4 *** | 120 | 8.3 ±1.4 *** |
| 拜唐苹 | 4.2 ±0.5 *** | 30 | 8.1 ±1.1 *** |
AUC為血糖曲線下面積；與對照組比較 ** P<0.01, *** p<0.001；金糖寧膠囊劑量為g/kg
結果說明，金糖寧膠囊能使正常小鼠口服澱粉負荷後血糖峰值明顯降低並後移，使血糖曲線下面積明顯減少，呈一定量效關係。
3、對正常小鼠葡萄糖負荷後血糖升高的影響：
表3. 對正常小鼠葡萄糖負荷後血糖峰值、峰值時間和曲線下面積的影響（mean SD，n=10）
| 組 別 | 血糖峰值( mmol/L ) | 峰值時間( min. ) | AUC ( mmol/L .hr ) |
| 對照組 | 10.2 ±1.9 | 30 | 14.6±2.1 |
| 金糖寧膠囊 0.45 | 9.7 ±1.3 | 30 | 14.2 ±1.8 |
| 金糖寧膠囊 1.8 | 9.4 ±1.9 | 30 | 14.8±1.7 |
| 拜唐苹 | 10.7 ±2.4 | 30 | 15.1±2.6 |
AUC為血糖曲線下面積；金糖寧膠囊劑量為g/kg
結果表明，金糖寧膠囊和拜唐苹類似，對正常小鼠口服葡萄糖負荷後的血糖升高無明顯影響。說明該藥物不直接影響葡萄糖自腸道的吸收。
4、對四氧嘧啶高血糖小鼠蔗糖負荷後血糖升高的影響：
表4. 對四氧嘧啶高血糖小鼠蔗糖負荷後血糖峰值、峰值時間和曲線下面積的影響（mean SD，n=10）
| 組 別 | 血糖峰值( mmol/L ) | 峰值時間( min. ) | AUC ( mmol/L .hr ) |
| 對照組 | 22.6 ±1.7 | 30 | 39.0 ±4.2 |
| 金糖寧膠囊 0.6 | 19.3 ±2.7 ** | 60 | 34.2 ±4.8 * |
| 金糖寧膠囊 1.2 | 17.1±1.3 *** | 60 | 30.8±2.8 *** |
| 金糖寧膠囊 1.8 | 14.8±1.8 *** | 60 | 28.2±4.8 *** |
| 拜唐苹 | 17.3±2.6 *** | 60 | 30.7±4.3 *** |
AUC為血糖曲線下面積；與對照組比較 * P<0.05,** P<0.01, *** p<0.001；金糖寧膠囊劑量為g/kg
實驗表明，不同劑量的金糖寧膠囊，可明顯減少四氧嘧啶高血糖小鼠口服蔗糖負荷後血糖的升高，明顯減少血糖曲線下面積，使血糖峰值後移，其作用與拜唐苹類似。
5、對四氧嘧啶高血糖小鼠澱粉負荷後血糖升高的影響：
表5. 對四氧嘧啶高血糖小鼠澱粉負荷後血糖峰值、峰值時間和曲線下面積的影響（mean SD，n=10）
| 組 別 | 血糖峰值( mmol/L ) | 峰值時間( min. ) | AUC ( mmol/L .hr ) |
| 對照組 | 24.4 ±1.3 | 30 | 40.6 ±4.4 |
| 金糖寧膠囊 0.6 | 23.0 ±2.9 | 60 | 36.6 ±5.9 |
| 金糖寧膠囊 1.2 | 21.3 ±3.1 ** | 60 | 35.9 ±4.6 * |
| 金糖寧膠囊 1.8 | 19.3±2.2 *** | 60 | 32.9±3.9 *** |
| 拜唐苹 | 17.0±2.9 *** | 60 | 31.3±5.9 *** |
AUC為血糖曲線下面積；與對照組比較 * P<0.05,** P<0.01, *** p<0.001；金糖寧膠囊劑量為g/kg
結果說明，不同劑量的金糖寧膠囊，能抑制四氧嘧啶高血糖小鼠口服澱粉負荷後血糖的升高，減少血糖曲線下面積，使血糖峰值後移。
6、對四氧嘧啶高血糖大鼠尿糖的影響:
試驗數據正常大鼠尿中未測出葡萄糖，金糖寧膠囊能明顯降低四氧嘧啶高血糖大鼠的尿糖含量，並呈一定量效關係。
7、金糖寧膠囊對四氧嘧啶高血糖大鼠血糖、果糖胺的影響（表6）：
果糖胺是血漿蛋白質（以白蛋白為主）與葡萄糖分子在非酶糖化過程中經過分子重排形成的醛酮縮合物。由於白蛋白濃度在體內的穩定性，故血清果糖胺水平亦比較穩定。它反映1－2周內的血糖水平，測定方法參考文獻(1)。
表6. 金糖寧膠囊對四氧嘧啶高血糖大鼠血糖、果糖胺的影響（mean SD , n=10）
| 組 別 | 血糖( mmol/L ) | 血糖( mmol/L ) | 果糖胺( mmol/L ) |
| 未 禁 食 | 禁 食 | ||
| 正常大鼠 | 5.4±0.2 | 3.4 ±0.5 | 1.60 ±0.12 |
| 高血糖大鼠 | 25.9±3.6 | 16.5 ±2.1 | 2.64 ±0.16 |
| 金糖寧膠囊 0.6 | 19.1±3.4 *** | 10.4±3.5 *** | 2.20±0.24 *** |
| 金糖寧膠囊 1.2 | 0.9±4.4 *** | 8.3 ±3.7 *** | 2.00 ±0.16 *** |
與高血糖大鼠組比較 *** P<0.001；金糖寧膠囊劑量為g/kg
結果說明，不同劑量的金糖寧膠囊，能抑制四氧嘧啶高血糖大鼠的血糖和果糖胺的升高程度。
8、金糖寧膠囊對血脂的影響(表7)：
高血糖動物常伴有高血脂，降低血糖可使高血脂有所改善。血脂用酶方法測定, 試劑盒購自北京中生生物工程高技術公司。
表7. 金糖寧膠囊對四氧嘧啶高血糖大鼠血脂的影響(meanSD,n=10）
| 組 別 | 血脂( mmol/L ) | 血脂( mmol/L ) |
| 甘油三酯 | 總膽固醇 | |
| 正常大鼠 | 0.98 ±0.21 | 2.54 ±0.21 |
| 高血糖大鼠 | 1.83 ±1.00 | 2.78 ±0.24 |
| 金糖寧膠囊 0.6 | 1.70±0.58 | 2.31±0.17 * |
| 金糖寧膠囊 1.2 | 1.16 ±0.30 | 2.44 ±0.28 * |
與高血糖大鼠組比較， * P<0.05, P0.05 金糖寧膠囊；劑量為g/kg
結果說明，金糖寧膠囊高劑量組，能顯著抑制四氧嘧啶高血糖大鼠的甘油三脂和總膽固醇的升高程度。
9、金糖寧膠囊對四氧嘧啶高血糖大鼠晶狀體和坐骨神經中山梨醇含量的影響（表8）：
表8. 金糖寧膠囊對四氧嘧啶高血糖大鼠晶狀體、坐骨神經中山梨醇含量的影響(mean SD, n=10）
| 組 別 | 山梨醇( mol/g 組織) | 山梨醇( mol/g 組織) |
| 晶狀體 | 坐骨神經 | |
| 正常大鼠 | 1.35 ±0.12 | 2.44 ±0.23 |
| 高血糖大鼠 | 3.56 ±0.78 | 9.54 ±1.93 |
| 金糖寧膠囊 0.6 | 3.47 ±0.55 | 5.71 ±1.02 *** |
| 金糖寧膠囊 1.2 | 3.39 ±0.82 | 4.15±1.11 *** |
與高血糖大鼠組比較 *** P<0.001；金糖寧膠囊劑量為g/kg
結果說明，不同劑量的金糖寧膠囊，能顯著抑制四氧嘧啶高血糖大鼠坐骨神經中山梨醇升高程度，但對晶狀體中的無影響，說明金糖寧膠囊可以改善糖尿病人的坐骨神經併發症。
10、金糖寧膠囊對四氧嘧啶高血糖大鼠紅細胞中還原型谷光甘肽（GSH）含量的影響（表9）：
自由基學說是從分子生物學水平來解釋某些糖尿病慢性併發症的發生和發展的重要理論之一。高血糖狀態下，紅細胞的GSH常處於較低水平，因此測定組織細胞中的GSH，可了解機體抵禦自由基損害能力的強弱。測定方法參考文獻(3)。
表9. 金糖寧膠囊對四氧嘧啶高血糖大鼠紅細胞GSH含量的影響(mean SD, n=10）
| 組 別 | GSH | P值 |
| 正常大鼠 | 0.95±0.16 | |
| 高血糖大鼠 | 0.61 ±1.16 | |
| 金糖寧膠囊 0.6 | 1.02 ±0.19 | <0.01 |
| 金糖寧膠囊 1.2 | 1.322 ±0.32 | <0.01 |
P值為與高血糖大鼠組比較; 金糖寧膠囊劑量為g/kg
結果說明，不同劑量的金糖寧膠囊，能顯著升高四氧嘧啶高血糖大鼠的紅細胞的GSH水平。
上述藥理研究結果說明，金糖寧膠囊長期給藥（4周）後，能明顯改善四氧嘧啶高血糖大鼠多食多飲等一般狀況；能使血糖、血清果糖胺明顯下降；使血清膽固醇含量明顯下降，血清甘油三酯水平也有所降低；使血清NAG酶活性明顯下降，說明對微血管併發症有改善作用；使坐骨神經中山梨醇含量明顯減少，提示對糖尿病的慢性神經病變有改善作用；增加紅細胞GSH含量，增強機體的抗氧化能力；還可明顯降低腎重、體重指數，減少血清肌酐水平，緩解腎小管上皮細胞內的糖原沉積。
金糖寧膠囊治療2型糖尿病的臨床療效觀察
本Ⅲ期臨床研究由廣州中醫藥大學第二附屬醫院藥品臨床研究基地負責，臨床參加單位有廣州中醫藥大學第一附屬醫院藥品臨床研究基地、福建省中醫藥研究院藥品臨床研究基地(福建省人民醫院、福建省第二人民醫院)、湖南中醫學院第一附屬醫院藥品臨床研究基地和浙江省中醫院藥品臨床研究基地。本試驗共有480例受試者按隨機雙盲分成治療組和對照組，其中治療組360例、對照組120例。符合入選標準的合格病例450例（其中退出病例28例，治療組21例，對照組7例），治療組338例，對照組112例；剔除病例30例（治療組22例，對照組8例）。現將臨床研究情況總結如下：
（一）、合格受試者的入選標準
1、診斷標準
1.1西醫診斷：西醫糖尿病診斷標準：（據1999年WHO專家諮詢報告）
空腹血糖（FPG）≥7.0mmol／L（126mg／dl）；或糖耐量試驗（OGTT）中服糖後2小時血糖（2hPG）≥11.1 mmol／L（200mg/dl）；
或隨機血糖≥11.1 mmol／L（200mg/dl）。
註：①以上為靜脈血漿測值。如毛細血管全血測值，則空腹血糖≥6.1mmol／L（110 mg/dl），其他標準相同。②症狀不典型者，臨床診斷必須經另一天的重複試驗所證實。
糖尿病分類標準：(根據1997年美國糖尿病協會（ADA）糖尿病分類法)
（1）1型糖尿病（B細胞破壞，常引起胰島素絕對不足）
（2）2型糖尿病（其不同程度可從顯著的胰島素抵抗伴相對胰島素不足，到顯著的胰島素分泌不足伴胰島素抵抗）
1.2中醫辨證：
濕濁中阻：胸脘腹脹，或食後飽滿，頭身困重，體形肥胖，四肢倦怠，大便不爽，舌淡紅，苔膩，脈緩或滑。
兼血瘀證：除以上症狀外，再有面色晦暗、肢體麻木或刺痛、唇紫舌暗或有瘀斑，脈弦或沉澀等。
2、納入病例標準：
2.1 符合2型糖尿病和中醫消渴病診斷標準及中醫辨證屬濕濁中阻兼血瘀證之消渴病者。
2.2 既往未被診斷為糖尿病者，經導入期2周（由內分泌醫師、營養師對病人進行飲食及運動指導，此期僅服用安慰劑），空腹血糖和(或)糖負荷後2h仍然符合西醫糖尿病診斷標準，且為2型糖尿病患者。
2.3 既往曾被診斷為糖尿病者，已使用磺脲類和/或雙胍類降糖藥物治療4周以上，但血糖控制不佳者。經導入期2周（由內分泌醫師、營養師對病人進行飲食及運動指導，此期在原有服藥基礎上加安慰劑）。空腹血糖和(或)糖負荷後2h仍然符合糖尿病診斷標準。
2.4 年齡在18歲以上或70歲以下。
2.5 簽署知情同意書者。
3、排除病例標準：
3.1 1型糖尿病患者。
3.2 需要胰島素治療或有酮症酸中毒病史的糖尿病患者。
3.3 患者在用安慰劑前血糖雖高於正常，但通過飲食控制、增加活動量後空腹血糖＜7.0 mmol/L(126mg/dl)，或餐後2小時血糖＜11.1mmol/L(200mg/dl)。
3.4 年齡在18歲以下或70歲以上患者。
3.5 妊娠或哺乳期婦女及可能受孕者（育齡期婦女患者無避孕措施）。
3.6 有嚴重心、肝、腎等併發症，或合併有其它嚴重原發性疾病，精神病患者。
3.7 有明顯消化吸收障礙、較嚴重潰瘍病以及不全性腸梗阻等慢性腸功能紊亂者。
3.8 研究者認為不宜進行本臨床試驗者（須記錄並註明原因）
（二）、試驗方法與臨床實施方案
1、試驗設計：隨機對照雙盲（雙模擬）試驗研究方法。
2、病例數及其比例的確定：
本次臨床試驗為Ⅲ期臨床試驗，按照《藥品註冊管理辦法》的要求，中藥第6類新藥的臨床試驗病例數的應符合統計學要求和Ⅲ期臨床試驗的試驗組最低病例數為300例的要求。本次臨床試驗試驗組與對照組病例數之比為3:1，試驗組總觀察病例數應超過300例，對照組總觀察病例數應超過100例。
臨床前兩組情況比較如下：
表1兩組患者治療前一般情況比較
表一表2 兩組治療前脘腹脹滿情況比較
| 組 別 | 例數 | 無 | 輕度 | 中度 | 重度 |
| 治療組 | 337 | 72 | 145 | 102 | 18 |
| 對照組 | 112 | 27 | 42 | 40 | 3 |
| 秩和檢驗 | u=0.114 | P=0.910 |
無： 進食後無脘腹脹滿感
輕度：進食後脘脹，尚可忍受，對工作、生活無明顯影響
中度：進食後脘脹、腹脹，對工作、生活有較大影響
重度：持續脘脹、腹脹，或伴胸悶，對工作、生活有嚴重影響
表3 兩組治療前頭身困重情況比較
| 組 別 | 例數 | 無 | 輕度 | 中度 | 重度 |
| 治療組 | 338 | 32 | 147 | 132 | 27 |
| 對照組 | 112 | 11 | 54 | 44 | 3 |
| 秩和檢驗 | u=1.184 | P=0.237 |
無：無頭身困重
輕度：頭身欠清爽，尚可忍受
中度：頭身沉重，懶活動
重度：頭身沉重，嗜臥
表4 兩組治療前倦怠乏力情況比較
| 組 別 | 例數 | 正常 | 輕度 | 中度 | 重度 |
| 治療組 | 338 | 27 | 107 | 159 | 45 |
| 對照組 | 112 | 9 | 40 | 51 | 12 |
| 秩和檢驗 | u=0.824 | P=0.410 |
無：無倦怠乏力
輕度：不耐勞力
中度：可堅持輕體力勞動
重度：勉強支持日常活動
表5 兩組治療前大便不爽情況比較
| 組 別 | 例數 | 正常 | 輕度 | 中度 | 重度 |
| 治療組 | 338 | 61 | 134 | 114 | 29 |
| 對照組 | 112 | 31 | 46 | 29 | 6 |
| 秩和檢驗 | u=2.522 | P=0.012 |
無：大便正常
輕度：大便粘滯
中度：大便粘滯，排之不淨
重度：大便粘滯，需連續2次排便
表6 兩組治療前肢體麻木情況比較
| 組 別 | 例數 | 正常 | 輕度 | 中度 | 重度 |
| 治療組 | 338 | 94 | 128 | 99 | 17 |
| 對照組 | 112 | 34 | 40 | 34 | 4 |
| 秩和檢驗 | u=0.407 | P=0.684 |
無：四肢感覺正常
輕度：肢端發麻
中度：肢端發麻僅限於手足
重度：膝以下或肘以下持續麻木
表7 兩組治療前肢體疼痛情況比較
| 組 別 | 例數 | 正常 | 輕度 | 中度 | 重度 |
| 治療組 | 338 | 164 | 136 | 38 | 0 |
| 對照組 | 112 | 61 | 38 | 13 | 0 |
| 秩和檢驗 | u=0.894 | P=0.371 |
無：四肢感覺正常
輕度：肢端偶刺痛
中度：肢端持續疼痛
重度：肢端持續疼痛，難以入寐
兩組治療前脘腹脹滿等臨床症狀比較，差異均無統計學意義。
表8 兩組治療前舌質情況
| 組別 | 例數 | 淡 | 淡紅 | 紅 | 暗紅 | 淡暗 | 紫暗 | 瘀斑、瘀點 |
| 治療組 | 338 | 31 | 65 | 37 | 130 | 52 | 17 | 6 |
| 對照組 | 112 | 6 | 17 | 16 | 48 | 20 | 3 | 2 |
| 卡方檢驗 | 卡方檢驗 | X2=4.82 | P=0.567 |
表9 兩組治療前舌苔情況
| 組別 | 例數 | 膩 | 薄白 | 薄膩 | 白膩 | 厚膩 | 其它 |
| 治療組 | 338 | 41 | 36 | 27 | 50 | 66 | 118 |
| 對照組 | 112 | 7 | 15 | 13 | 13 | 28 | 36 |
| 卡方檢驗 | 卡方檢驗 | X2=6.529 | P=0.258 |
其它：包括白、厚、白厚等
表10 兩組治療前脈象情況
| 組別 | 例數 | 弦滑 | 滑 | 細弱 | 緩滑 | 弦 | 沉澀 | 平緩 | 其它 |
| 治療組 | 338 | 73 | 77 | 23 | 10 | 28 | 17 | 17 | 93 |
| 對照組 | 112 | 27 | 22 | 4 | 4 | 6 | 8 | 5 | 36 |
| 卡方檢驗 | 卡方檢驗 | X2=5.540 | X2=5.540 | P=0.594 | P=0.594 |
*其它：包括平、緩、平緩滑、平弦、緩弦、緩滑弦、弦沉澀等
兩組舌象、脈象比較，差異無統計學意義。
上述兩組治療前年齡、性別、病程、合併用藥、血壓、體重指數、空腹血糖、餐後2小時血糖、糖化血紅蛋白、血漿胰島素、血脂水平及脘腹脹滿等臨床症狀、舌象、脈象等可比性檢測比較，表明影響兩組預後的主要因素具有均衡性。
3、治療方法：
3.1 試驗藥品名稱、規格、來源：
治療組：金糖寧膠囊，由福建省漳州片仔癀藥業股份有限公司提供，0.55g/粒，批號：030901，有效期：2年。
對照組：拜唐苹片（Glucobay 阿卡波糖片，國藥準字X19990205），由拜耳醫藥保健有限公司生產，0.13g/片，批號：102882，有效期：2年。
安慰劑：用於雙盲雙模擬的金糖寧膠囊安慰劑和拜唐苹片安慰劑均由福建省漳州片仔癀藥業股份有限公司生產，批號：030901。安慰劑的製作均符合安慰劑的製備要求。
3.2 藥品的包裝
按每個受試者2周的用藥量進行一個小包裝，每個包裝內含有試驗藥+安慰劑片或對照藥+安慰劑膠囊。再按整個療程（4周用藥量）用藥裝入一個大包裝。
小包裝、大包裝試驗用藥（包括包裝藥盒、盒內的藥瓶）均貼上標籤（標籤印上試驗用藥的名稱“金糖寧膠囊”、規格、主要藥物、功能主治、用法用量、批號、生產廠家、臨床試驗批件號、編號欄），所有包裝均應寫上盲法編碼的編號。
3.3 試驗用藥分發：
將按照雙盲編碼分裝好的藥物（1～480號），與裝有隨機卡片、應急信件的信封一起分發至6家醫院，每個單位有連續編號的80份藥物。臨床研究者可於就診時、治療後2周開處方發藥（處方上寫明藥物編號）。
3.4 用藥方法：
導入期設定：
所有受試者均經過2周的導入期觀察，由內分泌醫師、營養師根據患者體重、工作強度、用藥情況，對病人進行飲食及運動指導，此期僅服用安慰劑（已使用磺脲類和/或雙胍類降糖藥物治療4周以上，但血糖控制不佳者，在原有服藥基礎上加服安慰劑）。將安慰劑命名為金糖寧0號，用糊精製成。
既往未被診斷為糖尿病者，經導入期2周，空腹血糖和(或)糖負荷後2h仍然符合西醫糖尿病診斷標準，且為2型糖尿病患者；既往曾被診斷為糖尿病者，已使用磺脲類和/或雙胍類降糖藥物治療4周以上，但血糖控制不佳者；經導入期2周，空腹血糖和(或)糖負荷後2h仍然符合西醫糖尿病診斷標準者，方可進入本臨床試驗。
導入期用藥：
金糖寧0號（安慰劑片），用餐後即刻口服，每次1片（0.13g），每日3次。共2周。
試驗期用藥：
治療組：金糖寧膠囊，用餐後即刻口服，每次4粒（2.2g），每日3次。安慰劑片劑，用餐後即刻口服，每次1片（0.13g），每日3次。共4周。
對照組：拜唐苹片，用餐後即刻口服，每次1片（0.13g），每日3次。安慰劑膠囊，用餐後即刻口服，每次4粒（2.2g），每日3次。共4周。
療程：28天
受試者服藥流程：
| 用藥組別 | 導入期（2周） | 隨機雙盲對照期（0－4周后） |
| 治療組 | 金糖寧0號（片劑）（每次1片，每日3次） | 金糖寧膠囊（每次4粒）+安慰劑片劑（每次1片），均為每日3次 |
| 對照組 | 金糖寧0號（片劑） （每次1片，每日3次） | 拜唐苹片（每次1片）+安慰劑膠囊（每次4粒），均為每日3次 |
導入期每個受試者只服用一種藥物（即金糖寧0號）。隨機雙盲對照試驗期每個受試者均需服用兩種藥物（一種膠囊、一種片劑）。
（三）、觀測項目與方法
1、一般項目：姓名、性別、年齡、病程、病史、誘發因素、緩解因素、藥物編號等。
2、安全性觀測項目
2.1 臨床症狀、體徵：
密切觀察可能出現的不良事件/不良反應症狀，並須如實記錄，如腹瀉、肛門排氣、腹痛、腹鳴、頭暈、頭痛、皮疹以及有無低血糖反應（如頭昏、心慌、冷汗、飢餓感、乏力、符合低血糖診斷標準等）。還應記錄是否需要停藥、是否採取處理措施等。
2.2 尿常規、血常規、大便常規（全部病例治療前、後必檢項）
2.3 心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、BCr）（全部病例治療前、後必檢項）
3、療效性觀測項目
3.1 主要療效指標、次要療效指標的確定：
主要療效指標：血糖（空腹、餐後）、糖化血紅蛋白（HbAlc）
次要療效指標：中醫臨床症狀
3.2 空腹和或餐後2小時血糖檢測
3.3 糖化血紅蛋白（HbAlc）檢測
3.4 空腹血漿胰島素檢測
3.5 血脂檢測：總膽固醇、HDL-C、甘油三酯、LDL-C
3.6 血壓（mmHg）檢查
3.7 體重指數BMI（kg/m2）測定
3.8 中醫臨床症狀：胸脘腹脹，或食後飽滿，頭身困重，體形肥胖，四肢倦怠，大便不爽，肢體麻木或刺痛等。
3.9 舌象：舌質：淡、淡紅、紅、暗紅、紫暗、瘀斑、瘀點；舌苔：薄白、厚、膩
3.10 脈象：平脈、緩滑、弦、沉澀
3.11 主要臨床症狀程度分級：
⑴、胸脘腹脹
0分：進食後無脘腹脹滿感
1分：進食後脘脹，尚可忍受，對工作、生活無明顯影響。
2分：進食後脘脹、腹脹，對工作、生活有較大影響。
3分：持續脘脹、腹脹，或伴胸悶，對工作、生活有嚴重影響。
⑵、頭身困重
0分：無頭身困重
1分：頭身欠清爽，尚可忍受
2分：頭身沉重，懶活動
3分：頭身沉重，嗜臥
⑶、倦怠乏力
0分：無倦怠乏力
1分：不耐勞力
2分：可堅持輕體力勞動
3分：勉強支持日常活動
⑷、大便不爽：
0分：大便正常
1分：大便粘滯
2分：大便粘滯，排之不淨
3分：大便粘滯，需連續2次排便
⑸、肢體麻木
0分：四肢感覺正常
1分：肢端發麻
2分：肢端發麻僅限於手足
3分：膝以下或肘以下持續麻木
⑹、肢體疼痛
0分：四肢感覺正常
1分：肢端偶刺痛
2分：肢端持續疼痛
3分：肢端持續疼痛，難以入寐
4、觀察方法：
4.1 空腹和或餐後2小時血糖檢測：進入隨機雙盲對照期後，每2周檢測1次。
4.2 糖化血紅蛋白（HbA1c）檢測：進入隨機雙盲對照期後，於治療前、後各檢測1次。
4.3 空腹血漿胰島素檢測：進入隨機雙盲對照期後，於治療前、治療後各檢測1次。
4.4血脂檢測：總膽固醇（mmol/L）、HDL-C（mmol/L）、甘油三酯（mmol/L）、LDL-C（mmol/L），進入隨機雙盲對照期後，於治療前、治療後各檢測1次。
4.5 血壓（mmHg）檢查：進入隨機雙盲對照期後，每2周測定一次。
4.6 體重指數BMI（kg/m2）測定：進入隨機雙盲對照期後，每2周測定一次。
4.7 臨床症狀、體徵：進入隨機雙盲對照期後，每2周觀察、記錄1次。
4.8 尿常規、血常規、大便常規、心電圖、肝功能(ALT)、腎功能(BUN、BCr)檢查：進入隨機雙盲對照期後，於治療前、治療後各檢測1次。
4.9 觀察時間窗：2周複診可為14±2天
（四）、療效判定標準：
1、疾病療效（血糖）評價
進行空腹血糖、餐後血糖、糖化血紅蛋白（HbAlc）組內治療前後比較及組間差值、下降幅度比較。
2、證候療效判定標準
2.1 顯效：中醫臨床症狀、體徵明顯改善，證候積分減少≥70%。
2.2 有效：中醫臨床症狀、體徵均有好轉，證候積分減少≥30%。
2.3 無效：中醫臨床症狀、體徵均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。
註：計算公式（尼莫地平法）：[（治療前積分一治療後積分）/治療前積分]×100%。
（五）、安全性評價標準：
一級：安全，無任何不良反應；安全性指標檢查無異常。
二級：比較安全，有輕度不良反應，不需做任何處理可繼續給藥；安全性指標無異常。
三級：有安全性問題，中等程度不良反應，或安全性指標輕度異常，處理後可繼續給藥。
四級：因嚴重不良反應而中止試驗；或安全性指標檢查明顯異常。
（六）、研究結果：
1 兩組空腹血糖、餐後2h血糖和糖化血紅蛋白療效比較 （見表11）
表11 兩組空腹血糖、餐後2h血糖和糖化血紅蛋白療效比較
| 例數 | 治療前 ( X±Sd) | 治療後 ( X±Sd) | 平均下降值 ( X±Sd) | 下降幅度 (X ±Sd) | 下降≤20% | 下降20%-40% | 下降>40% | ||
| 空腹 | 治療 組 | 315 | 9.414±2.620 | 7.874±2.619 | 1.540±2.680 | 13.5%±27.5% | 187 | 90 | 38 |
| 血糖 | 對照 組 | 105 | 9.242±2.839 | 7.896±2.328 | 1.346±2.300 | 11.6%±24.7% | 72 | 24 | 9 |
| 餐後 | 治療組 | 297 | 14.35±3.405 | 11.288±3.779 | 3.065±3.717 | 20.0%±23.7% | 120 | 133 | 44 |
| 血糖 | 對照組 | 99 | 14.29±4.183 | 11.219±4.032 | 3.071±3.859 | 19.7%±25.0% | 37 | 47 | 15 |
| 糖化 | 治療組 | 308 | 8.326±2.218 | 7.671±1.942 | 0.655±1.755 | 5.6%±22.0% | 168 | 121 | 19 |
| 血紅蛋白 | 對照組 | 103 | 8.399±2.357 | 7.877±2.096 | 0.522±2.083 | -0.3%±51.0% | 57 | 40 | 6 |
治療組治療後空腹血糖平均下降1.540mmol/L，降幅為13.5%，差異有統計學意義(t=10.199，P=0.000)。
對照組治療後空腹血糖平均下降1.346mmol/L，降幅為11.6%，差異有統計學意義(t=5.997，P=0.000)。
組間比較：兩組治療後空腹血糖平均下降值及下降幅度比較，差異均無統計學意義。
餐後2h血糖：組內比較：
治療組治療後餐後2小時血糖平均下降3.065mmol/L，降幅為20.0%，差異有統計學意義(t=14.211，P=0.000)。
對照組治療後餐後2小時血糖平均下降3.071mmol/L，降幅為19.7%，差異有統計學意義(t=7.918，P=0.000)。
組間比較：兩組治療後餐後2小時血糖平均下降值及下降幅度比較，差異均無統計學意義。
糖化血紅蛋白：組內比較：
治療組治療後糖化血紅蛋白平均下降0.655（%），降幅為5.6%，差異有統計學意義(t=6.550，P=0.000)。
對照組治療後糖化血紅蛋白平均下降0.522（%），降幅為-0.3%，差異有統計學意義(t=2.543，P=0.013)。
組間比較：兩組治療後糖化血紅蛋白平均下降值及下降幅度比較，差異無統計學意義。
2 兩組中醫證候臨床療效比較 治療組（317例）和對照組（105例）的顯效、有效、無效例數分別為138（43.53%）、132（41.64%）、47（14.83%）和45（42.86%）、42（40.00%）、18（17.14%），經秩和檢驗u=0.315，P=0.753，兩組的療效相當。
3 兩組治療後總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平變化情況比較（見表12）
表12 兩組治療後總膽固醇、甘油三脂、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白水平變化情況比較（mmol.L-1）
| 組別 | 例數 | 治療前 ( x±Sd) | 治療後 ( x±Sd) | 平均下降值 | |
| 總 膽 | 治療組 | 314 | 5.184±1.122 | 5.017±0.946 | 0.166±0.916 |
| 固 醇 | 對照組 | 105 | 5.259±1.081 | 5.106±1.369 | 0.152±1.306 |
| 甘油 | 治療組 | 315 | 1.984±1.678 | 1.808±1.264 | 0.176±1.341 |
| 三脂 | 對照組 | 105 | 2.101±1.307 | 1.602±0.839 | 0.500±1.020 |
| 高密度 | 治療組 | 315 | 1.294±0.370 | 1.338±0.352 | 0.044±0.363 |
| 脂蛋白 | 對照組 | 104 | 1.204±0.326 | 1.270±0.349 | 0.066±0.355 |
| 低密度 | 治療組 | 315 | 3.124±0.882 | 3.018±0.821 | 0.106±0.741 |
| 脂蛋白 | 對照組 | 103 | 3.206±0.891 | 3.125±0.803 | 0.081±0.852 |
總膽固醇：組內比較：
治療組治療後總膽固醇平均降低0.166mmol/L，差異有統計學意義(t=3.211，P=0.002)；
對照組治療後總膽固醇平均降低0.152mmol/L，差異無統計學意義(t=1.193，P=0.236)。
組間比較：兩組治療後總膽固醇平均下降值比較，差異均無統計學意義。
甘油三脂：組內比較：
治療組治療後甘油三脂平均降低0.176mmol/L，差異有統計學意義(t=2.323，P=0.021)。
對照組治療後甘油三脂平均降低0.500mmol/L，差異有統計學意義(t=5.019，P=0.000)。
組間比較：兩組治療後甘油三脂平均下降值比較，差異有統計學意義。
高密度脂蛋白：組內比較：
治療組治療後高密度脂蛋白平均升高0.044mmol/L，差異有統計學意義(t=2.152，P=0.032)。
對照組治療後高密度脂蛋白平均升高0.066mmol/L，差異無統計學意義(t=1.907，P=0.059)。
組間比較：兩組治療後高密度脂蛋白平均升高值比較，差異無統計學意義。
低密度脂蛋白：組內比較：
治療組治療後低密度脂蛋白平均下降0.106mmol/L，差異有統計學意義(t=2.551，P=0.011)。
對照組治療後低密度脂蛋白平均下降0.081mmol/L，差異無統計學意義(t=0.965，P=0.337)。
組間比較：兩組治療後低密度脂蛋白平均下降值比較，差異無統計學意義。
4 兩組治療後各中醫徵候療效比較
表13 兩組治療後臨床症狀消失率比較
| 組 別 | 脘腹脹滿 | 頭身困重 | 倦怠乏力 | 大便不爽 | 肢體麻木 | 肢體疼痛 | |
| 治 | 原有例數 | 250 | 288 | 292 | 258 | 228 | 162 |
| 療 | 消失例數 | 148 | 160 | 103 | 178 | 87 | 90 |
| 組 | 消失率% | 76.74 | 73.96 | 58.95 | 75 | 60.26 | 75.51 |
| 對 | 原有例數 | 81 | 95 | 96 | 77 | 73 | 48 |
| 照 | 消失例數 | 44 | 55 | 40 | 53 | 28 | 30 |
| 組 | 消失率% | 79.27 | 64.71 | 46.67 | 80.25 | 51.95 | 64.71 |
| X2 | 0.60 | 0.16 | 1.27 | 0.00 | 0.00 | 0.73 | |
| P | 0.439 | 0.690 | 0.260 | 0.979 | 0.976 | 0.393 |
5.兩組安全性評價比較
表14 兩組安全性評價比較
| 組 別 | 例數 | 1級 | 2級 | 3級 | 4級 |
| 治療組 | 331 | 315 | 9 | 6 | 1 |
| 對照組 | 108 | 103 | 3 | 1 | 1 |
| 秩和 | 檢驗 | u=0.084 | P=0.933 |
1、病例數：合格受試者450例，治療組338例(其中退出或失訪21例)，對照組112例(其中退出或失訪7例)；不符合入選標準的剔除病例30例（治療組22例，對照組8例）。
2、治療前可比性檢測表明：兩組性別、病程、既往治療、體重指數、治療前空腹血糖、餐後2小時血糖、糖化血紅蛋白、空腹血漿胰島素、血脂等實驗室檢測及脘腹脹滿等臨床症狀、舌脈比較，表明影響兩組預後的主要因素具有均衡性。
3、疾病療效標準及指標的選擇：
合理地選擇結局指標是評價新藥臨床試驗研究結論真實性和價值的關鍵。目前國內對於藥物治療性研究大多習慣於採用疾病“綜合療效判定標準”，如《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》對於糖尿病的療效判定標準：“顯效：空腹血糖及餐後2小時血糖下降至正常範圍；或空腹血糖及餐後2小時血糖值下降超過治療前的40％，糖化血紅蛋白值下降至正常，或下降超過治療前的30％。有效：空腹血糖及餐後2小時血糖下降超過治療前的20％，但未達到顯效標準，糖化血紅蛋白值下降超過治療前的10％，但未達到顯效標準。無效：空腹血糖及餐後2小時血糖無下降，或下降未達到有效標準，糖化血紅蛋白值無下降，或下降未達到有效標準”。但在很多情況下，由於多個指標的權重不易確定，往往導致採用“疾病綜合療效判定標準”進行臨床療效判定的可靠性、準確性較差。如出現治療後空腹血糖下降至正常範圍，而餐後2小時血糖下降未達到正常範圍（也未達到下降超過治療前20％），採用上述標準則既不能判定為“顯效”，也不能判定為“有效”，但判定為“無效”顯然不合理。因此臨床試驗應合理地選擇結局指標，不能一概採用“綜合療效判定標準”。對於糖尿病的療效判定，1999年WHO亞太區2型糖尿病政策組“糖尿病控制目標”（該標準將空腹、餐後2小時血糖、糖化血紅蛋白三個指標分為“理想”、“尚可”、“差”三個等級。其中空腹血糖治療後控制達到4.4～6.1mmol/L為“理想”、>6.1，≤7.0mmol/L為“尚可”、>7.0mmol/L為“差”）也是選擇空腹、餐後2小時血糖、糖化血紅蛋白各個單項指標進行療效判定。國內進行的“國產那格列奈與瑞格列奈治療2型糖尿病的多中心隨機對照雙盲雙模擬臨床試驗”也是選擇空腹、餐後2小時血糖、糖化血紅蛋白三個指標作為主要療效指標。參考國內外進行治療糖尿病藥物臨床試驗的療效指標選擇，本研究選擇空腹、餐後2小時血糖、糖化血紅蛋白三個指標作為主要療效指標。
4、主要指標療效：
4.1、空腹血糖療效結果：
圖表4.2、餐後2小時血糖療效結果：
圖表4.3、糖化血紅蛋白療效結果：
圖表5、中醫證候療效：
圖表兩組治療後脘腹脹滿、頭身困重、倦怠乏力、大便不爽、肢體麻木、肢體疼痛等臨床症狀均較治療前有較明顯改善，並有較高的消失率；除大便不爽症狀外，兩組改善程度及消失率比較，差異無統計學意義。
提示兩組治療Ⅱ型糖尿病屬於濕濁中阻兼血瘀證，均能明顯改善臨床症狀，作用接近。
6、血脂療效：
6.1 對總膽固醇水平的影響：
圖表6.2 對低密度脂蛋白水平的影響：
圖表提示金糖寧膠囊對Ⅱ型糖尿病患者的血脂代謝異常有一定的改善作用。
7、多中心效應分析
分別以PP分析的空腹血糖、餐後2小時血糖治療前後的下降值作為因變數，組別、中心（醫院）作為自變數，採用“廣義線性模型”進行協方差分析，結果提示空腹、餐後2小時血糖下降值各中心療效之間差異無顯著性，未出現中心效應。
8、關於合併用藥：
兩組均有部分病例在不同試驗期間合併使用降糖藥，兩組合併用藥構成比比較，差異無顯著性意義（P>0.1）。主要合併用藥為二甲雙呱類、磺脲類降糖藥，如美迪康、美吡達、達美康、格華止、格列美脲、瑞易寧、孚來迪、諾和龍、優降糖等，以及消渴丸。
試驗期間，治療組和對照組各有136例、48例病例未合併任何降糖藥，其療效結果為：兩組治療前後空腹、餐後2小時血糖水平比較，差異均有統計學意義。但兩組治療前後空腹、餐後2小時血糖水平下降值及下降幅度度比較，差異無統計學意義。表明單獨服用金糖寧膠囊、拜唐苹片治療Ⅱ型糖尿病均有降低空腹、餐後2小時血糖的作用。
9、安全性結果：
安全性檢測結果：兩組治療後均有部分病人血、尿常規、肝腎功能、心電圖檢測結果出現異常，但均難以證實其與試驗藥物的因果關係。
不良事件/不良反應觀察表明：
治療組共12例出現不良事件，發生率為3.34%（12/359）。其中7例出現腹脹、腹瀉、腹痛、肛門排氣增加等消化道症狀（其中3例停藥，退出試驗），1例出現心前區痛（治療前後心電圖均正常），1例出現胸悶，1例出現腹痛、反酸、右腎區痛，1例出現皮疹、瘙癢（停藥，退出試驗），1例出現噁心、腹痛、皮疹（停藥，退出試驗）。除出現胸悶患者的因果關係判斷為“不可能”外，其餘均判斷為“可疑不良反應”。
對照組共5例出現不良事件，發生率為4.20%（5/119）。均為噁心、嘔吐、腹脹、腹瀉、腹痛、肛門排氣增加等消化道症狀，其中3例停藥，退出試驗。因果關係判斷為“可疑不良反應”1例、“可能不良反應”2例、“很可能不良反應”1例、“無法判斷”1例。
通過Ⅲ期臨床試驗，進一步驗證及客觀評價金糖寧膠囊的治療作用和安全性。金糖寧膠囊與陽性對照藥療效比較，差異無統計學意義，但金糖寧膠囊用於治療Ⅱ型糖尿病屬於濕濁中阻兼血瘀證患者能降低患者空腹、餐後2小時血糖及糖化血紅蛋白水平，對血脂代謝異常有一定的改善作用，並能明顯改善患者的主要臨床症狀。兩組治療後均有部分病人血、尿常規、肝腎功能、心電圖檢測結果出現異常，其中治療組1例合併使用美吡達基礎上出現ALT（肝功能）明顯上升，但均難以證實其與試驗藥物的因果關係，少數病人出現消化道症狀、心前區痛（治療前後心電圖均正常）、胸悶、右腎區痛、皮疹、瘙癢等可疑不良反應，需在上市後臨床廣泛套用中進一步進行考察、監測。並建議在藥品使用說明書中註明肝功能不全患者慎用。
