藥物概述
西地那非西地那非（英語：Sildenafil），又譯昔多芬，是一種研發治療心血管疾病藥物時意外發明出的治療男性勃起功能障礙藥物，一般以其商業用名Viagra®（中國大陸註冊名萬艾可®，台灣和香港註冊名威而鋼®）廣為人知。不過相對於商品名西地那非在中國的俗名“偉哥”使用的更廣泛，影響也更大。
由於輝瑞公司對西地那非享有專利權，因此該公司以西地那非的枸櫞酸鹽（檸檬酸鹽）所製造的萬艾可，是市面上唯一合法以西地那非作為主要成分的藥物。
藥理作用
本品是治療陰莖勃起功能障礙（ED）的口服藥。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種對環磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑。作用機制：陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮（NO）的釋放。NO激活鳥苷酸環化酶導致環磷酸鳥苷（cGMP）水平增高，使海綿體內平滑肌鬆弛，血液充盈。
人體反應
陰莖
西地那非西地那非對陰莖勃起反應的作用：西地那非（Sildenafil，Viagra,萬艾可）是高度選擇性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑，PDE5在陰莖海綿體中高度表達，而在其它組織中（包括血小板、血管和內臟平滑肌、骨骼肌），表達低下。西地那非通過選擇性抑制PDE5，增強一氧化氮(NO)－cGMP途徑，升高cGMP水平而導致陰莖海綿體平滑肌鬆弛，使勃起功能障礙患者對性刺激產生自然的勃起反應。勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。實驗顯示，藥效可持續至4小時，但反應較2小時時弱。西地那非對心肌的反應：不論正常或病變的心臟傳導組織、心肌細胞、內皮細胞、淋巴組織中均不存在PDE5,因而西地那非（PDE5抑制劑）無正性肌力作用，不能直接影響心肌收縮功能。
心臟
西地那非對心臟參數的影響：正常男性志願者單劑口服西地那非100mg，未發生有臨床意義的心電圖改變。8位穩定性缺血性心臟病患者在Swan－Ganz導管監測下， 分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非，結果：靜息狀態下，患者的收縮和舒張壓較基線時分別下降了7%和10%。靜息右心房、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心排出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。儘管此靜脈注射劑量較健康男性志願者單劑口服西地那非100mg的平均峰值血藥濃度高2～5倍，但患者運動時上述的血流動力學應答仍存在。
血壓
西地那非對血壓的反應：健康男性患者單劑口服西地那非100mg，導致臥位血壓下降（平均最大幅度8.4/5.5mmHg）服藥後1-2小時血壓下降最明顯，服藥後8小時與安慰劑組無差別。25mg、50mg、100mg西地那非對血壓的影響相似，似與藥物劑量和血藥濃度無關。同時服用硝酸酯類藥物的患者降壓作用更大。低血壓（90/50mmHg）和硝酸酯類或提供硝酸根的藥物是套用西地那非的嚴格禁忌證。
用法用量
對大多數患者，推薦劑量為50mg，在性活動前約1小時服用；但在性活動前0.5～4小時內的任何時候服用均可。基於藥效和耐受性，劑量可增加至100毫克（最大推薦劑量）或降低至25毫克。每日最多服用1次。
下列因素與血漿西地那非水平（AUC）增加有關：年齡65歲以上（增加40%）、肝臟受損（如肝硬化，增加80%）、重度腎損害（肌酐清除率﹤30ml/分，增加100%）、同時服用強效細胞色素P4503A4抑制劑（酮康唑、伊曲康唑增加200%）、紅黴素增加182%、saquinavir增加210%。由於血漿水平較高可能同時增加藥效和不良事件發生率，故這些患者的起始劑量以25mg為宜。
研究表明，HIV蛋白酶抑制劑Ritonavir可使西地那非血藥水平顯著增高（AUC增加了11倍）。有鑒於此，建議服用Ritonavir的患者，每48小時內用藥劑量最多不超過25mg。
注意事項
特殊人群的藥代動力學：老年人：健康老年志願者（≥65歲）的西地那非清除率降低，游離血藥濃度比年青健康志願者（18－45歲）約高40%。
腎功能不全：有輕度（肌酐清除率等於50-80ml/分）和中度（肌酐清除率等於30-49ml/分）腎損害的志願受試者單劑口服西地那非50mg的藥代動力學沒有改變。重度腎損害（肌酐清除率等於≤30ml/分）的志願受試者，西地那非的清除率降低，與無腎臟受損的同年齡組志願者相比，藥時曲線下面積（AUC）和Cmax幾乎加倍。
肝功能不全：肝硬變（Child-Pugh分級A級和B級）志願受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無肝損害的志願者相比，AUC和Cmax分別增高84%和47%。因此，年齡65歲以上、肝功能損害、重度腎功能損害會導致血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25mg為宜。
以下患者慎用西地那非：陰莖解剖畸形（如陰莖偏曲、海綿體纖維化、Peyronie氏病），易引起陰莖異常勃起的疾病（如鐮狀細胞性貧血、多發性骨髓瘤、白血病）。其他治療勃起功能障礙的方法與本品合用的安全性和有效性尚未研究，不推薦聯合使用。在已有心血管危險因素存在時，用藥後性活動有發生非致命性/致命性心臟事件的危險。在性活動開始時如出現心絞痛、頭暈、噁心等症狀，須終止性活動。國外批准本品上市後，有少量勃起時間延長（超過４小時）和異常勃起（痛性勃起超過６小時）的報告。如持續勃起超過４小時，患者應立即就診。如異常勃起未得到即刻處理，陰莖組織將可能受到損害並可能導致永久性勃起功能喪失。西地那非對性傳播疾病無保護作用。
不良反應
西地那非主要的不良反應來自於它對人體其他部位磷酸二酯酶的抑制作用。
西地那非常見的不良反應有：頭暈、鼻塞、消化不良以及一過性的視覺異常，這種異常可能表現為藍/綠顏色辨別異常、光感增強或視物模糊。以上這些不良反應大多是由於相關的平滑肌鬆弛造成的。
另外西地那非比較嚴重的不良反應還包括：臥位血壓下降和心輸出量下降，此外臨床研究顯示服用西地那非後進行性行為，發生心臟異常的幾率增加，這包括心絞痛、頭暈、噁心等症狀，並有可能造成心源性猝死。
開發歷史
西地那非由美國輝瑞製藥公司研發，最早是作為一個用於治療心血管疾病的5-磷酸二酯酶抑制劑而進入臨床研究的。研究者希望西地那非能夠通過釋放生物活性物質一氧化氮舒張心血管平滑肌，達到擴張血管緩解心血管疾病的目的。但是臨床研究顯示，西地那非對心血管的作用並不能達到研究人員的預期，作為一個心血管藥物，西地那非的表現是令人失望的，無法成長成為一個成功的治療藥物。
1991年4月，西地那非的臨床研究正式宣告失敗，但受試者報告的一項副作用引起了研究人員的注意。研究員發現，治療者在領過試藥之後都不願意交出餘下的藥物。追查之下，發現這一種藥對病者的性生活有改善。
在經輝瑞高層許可後，研究人員就西地那非對陰莖海綿體平滑肌的作用展開了研究，並於1998年3月27日獲得美國聯邦食品和藥品管理局的上市許可，成為令輝瑞公司名聲大噪的一個產品。
藥物性狀
本品為藍色菱形薄膜衣。
【藥理作用】
本品是治療陰莖勃起功能障礙（ED）的口服藥。它是西地那非的枸櫞酸鹽，一種對環磷酸鳥苷（cGMP）特異的5型磷酸二酯酶（PDE5）選擇性抑制劑。作用機制：陰莖勃起的生理機制涉及性刺激過程中陰莖海綿體內一氧化氮（NO）的釋放。NO激活鳥苷酸環化酶導致環磷酸鳥苷（cGMP）水平增高，使海綿體內平滑肌鬆弛，血液充盈。
⒈藥效學西地那非對陰莖勃起反應的作用：西地那非（Sildenafil，Viagra,萬艾可）是高度選擇性磷酸二酯酶5（PDE5）抑制劑，PDE5在陰莖海綿體中高度表達，而在其它組織中（包括血小板、血管和內臟平滑肌、骨骼肌），表達低下。西地那非通過選擇性抑制PDE5，增強一氧化氮（NO）－cGMP途徑，升高cGMP水平而導致陰莖海綿體平滑肌鬆弛，使勃起功能障礙患者對性刺激產生自然的勃起反應。勃起反應一般隨西地那非劑量和血漿濃度的增加而增強。實驗顯示，藥效可持續至4小時，但反應較2小時時弱。西地那非對心肌的反應：不論正常或病變的心臟傳導組織、心肌細胞、內皮細胞、淋巴組織中均不存在PDE5,因而西地那非（PDE5抑制劑）無正性肌力作用，不能直接影響心肌收縮功能。
西地那非對心臟參數的影響：正常男性志願者單劑口服西地那非100mg，未發生有臨床意義的心電圖改變。8位穩定性缺血性心臟病患者在Swan－Ganz導管監測下，分4次靜脈注射了總量為40mg的西地那非，結果：靜息狀態下，患者的收縮和舒張壓較基線時分別下降了7%和10%。靜息右心房、肺動脈壓、肺動脈楔壓和心排出量分別平均下降28%、28%、20%和7%。儘管此靜脈注射劑量較健康男性志願者單劑口服西地那非100mg的平均峰值血藥濃度高2～5倍，但患者運動時上述的血流動力學應答仍存在。
西地那非對血壓的反應：健康男性患者單劑口服西地那非100mg，導致臥位血壓下降（平均最大幅度8.4/5.5mmHg）服藥後1-2小時血壓下降最明顯，服藥後8小時與安慰劑組無差別。25mg、50mg、100mg西地那非對血壓的影響相似，似與藥物劑量和血藥濃度無關。同時服用硝酸酯類藥物的患者降壓作用更大。低血壓（90/50mmHg）和硝酸酯類或提供硝酸根的藥物是套用西地那非的嚴格禁忌證。西地那非對血壓的最大作用發生在約給藥後1小時，即與藥物血漿峰值一致。因此，在西地那非的血漿藥物峰值濃度時，性活動可能誘發心臟事件。雖然西地那非引起的低血壓反應輕而短暫（一般4小時內血壓回到基線），但西地那非和硝酸酯類間的相互作用可產生明顯的和更長時間的血壓降低。西地那非半衰期短，24小時內（約6個半衰期）可洗脫藥物。美國心臟學院和美國心臟學會已明確指出24小時內使用過硝酸酯類藥物者禁用西地那非。西地那非對視覺的影響：研究表明，服用2倍於最大推薦劑量的藥物時，本品對視力、視網膜電流圖、眼壓和視乳頭大小無影響。可有一過性藍/綠顏色辨別異常。無論單獨使用或與阿司匹林合用，本品對人出血時間沒有影響。體外實驗中，本品增強硝普鈉（NO供體）的抗人類血小板凝聚作用。在麻醉下的家兔，肝素與西地那非合用對出血時間的延長有疊加作用，但未進行過類似的人體研究。
健康志願者單劑口服西地那非100mg後，精子的活動力和形態未受影響。
【藥代動力學】
西地那非口服後吸收迅速，絕對生物利用度約40%。其藥代動力學參數在推薦劑量範圍內與劑量成比例。消除以肝臟代謝為主（細胞色素P450同功酶3A4途徑），生成一有活性的代謝產物，其性質與西地那非近似，細胞色素P450同功酶3A4（CYP4503A4）的強效抑制劑（如紅黴素、酮康唑、伊曲康唑）以及細胞色素P450（CYP450）的非特異性抑制物如西咪替丁與西地那非合用時，可能會導致西地那非血漿水平升高。西地那非及其代謝產物的消除半衰期約4小時。空腹狀態給予25～100mg時，約1小時內達最大血漿濃度（Cmax）127～560ng/ml。西地那非或它的主要代謝產物N-去甲基代謝產物（N-desmethyl）對PDE5選擇性強度約為50%，蛋白結合率為96%。在總西地那非最大血漿濃度時，游離西地那非Cmax是22ng/ml。口服或靜脈給藥後，西地那非主要以代謝產物的形式從糞便中排泄（約為口服劑量的80%），一小部分從尿中排泄（約為口服劑量的13%）。
特殊人群的藥代動力學：老年人：健康老年志願者（≥65歲）的西地那非清除率降低，游離血藥濃度比年青健康志願者（18－45歲）約高40%。
腎功能不全：有輕度（肌酐清除率等於50-80ml/分）和中度（肌酐清除率等於30-49ml/分）腎損害的志願受試者單劑口服西地那非50mg的藥代動力學沒有改變。重度腎損害（肌酐清除率等於≤30ml/分）的志願受試者，西地那非清除率降低，與無腎臟受損的同年齡組志願者相比，藥時曲線下面積（AUC）和Cmax幾乎加倍。
肝功能不全：肝硬變（Child-Pugh分級A級和B級）志願受試者的西地那非清除率降低，與同年齡組無肝損害的志願者相比，AUC和Cmax分別增高84%和47%。因此，年齡65歲以上、肝功能損害、重度腎功能損害會導致血漿西地那非水平升高。這類患者的起始劑量以25mg為宜。
不良反應
在幾乎所有的臨床研究報告中，昔多芬的副作用主要為頭痛、顏面潮紅、消化不良。在一組4274例試驗報告中，副作用出現率分別為頭痛10%、顏面潮紅9%、消化不良6%、呼吸道感染6%。所有報導無一例異常勃起報導。則副作用的程度又分為輕度、溫和、嚴重三類。
在心血管副作用方面，18組4274例的臨床報告顯示78%是輕微的，16%是溫和的，6%是嚴重的。
SteersMD等總結了361例嚴重勃起功能障礙患者口服昔多芬的雙盲、安慰劑對照、固定劑量及可調節劑量研究結果：性生活前1小時服用昔多芬或安慰劑50--100mg，療程為8周，並用勃起功能國際指標分析其效果，有效率為46%--73%。Goldstein等觀察了531例器質性、功能性、混合型勃起功能障礙使用昔多芬的效果和安全性，其中有的合併有高血壓、高血脂、糖尿病、心肌缺血等疾病，有的曾接受根治性前列腺切除術。在24周的劑量反應試驗中，勃起功能的提高與昔多芬劑量成相關。在性交次數的變化上：25mg、50mg、100mg組分別比基礎水平增加60%、84%、100%。勃起時間分別比基礎水平增加121%、133%、130%；在12周的劑量可調節試驗中，69%的患者能成功的完成性交，而安慰劑對照組22%。
GiulianoF等報導了另一組178組例因脊髓損傷導致勃起功能障礙的患者服用昔多芬後，83%的患者勃起功能增強，80%的患者性交能力增強，治療組性交成功率為55%，而[3]安慰劑對照組為0。
WabgerG等報導65歲以上和65歲以下勃起功能障礙患者服用相同劑量昔多芬的治療效果一致。
禁忌病症
服用任何劑型硝酸酯類藥物的患者，無論是規律或間斷服用，均為禁忌症。對西地那非（萬艾可）中任何成分過敏的患者禁用。
注意事項
西地那非的副作用通常輕微而且不會持續很久。有些副作用在服用高劑量西地那非時常發生。
1、常見的副作用是頭痛、面部潮紅、消化不良,但一般都不會很大的,而且很快消失。
2、比較不常見的副作用包括暫時性視覺色彩改變（如無法區別藍色和綠色物體或看這類物品有藍色色暈）、眼睛對光敏感度增加、視物模糊。
3、西地那非絕對不能與任何形式的硝酸酯類藥物混用。如果西地那非與硝酸類藥物混服，可能會使您血壓降低，導致生命危險。
4、服用西地那非不應同時飲酒,並不是說不能同時飲酒,問題是飲酒會嚴重減輕西地那非的勃起功效。
5、初次使用，半粒即可！
6、西地那非為成人使用，未滿18歲的非成人不得購買。。
【老年患者用藥】
健康老年志願者（≧65歲）的西地那非清除率降低。血藥濃度較高，可能同時增加不良事件的發生，故起始劑量以25mg為宜。
藥物作用
其他藥物對西地那非的作用：
體外實驗：本品代謝主要通過細胞色素P4503A4（主要途徑）和2C9（次要途徑）,故這些同功酶的抑制劑會降低西地那非的清除。
體內實驗：健康志願者同時服用本品50mg和西咪替丁（一種非特異性細胞色素P450抑制劑）800mg，導致血漿內西地那非濃度增高56%。
單劑西地那非100mg與細胞色素P4503A4的特異性抑制劑紅黴素（500mg，一日兩次，共5天達到穩態）合用時，西地那非的藥時曲線下面積（AUC）升高182%；單劑西地那非100mg與另一種CYP4503A4抑制劑HIV蛋白酶抑制劑saquinavir合用，達到穩態時（1200mg，一日三次），則後者的Cmax提高140%，AUC增加210%，西地那非不影響後者的藥代動力學；酮康唑、伊曲康唑等更強效的CYP4503A4抑制劑，上述作用可能更大；當與CYP4503A4抑制劑（如酮康唑、紅黴素、西咪替丁）合用時，西地那非的清除率降低。可預測同時服用CYP4503A4的誘導劑（如利福平）將降低血漿西地那非水平。
單劑抗酸藥（氫氧化鋁/氫氧化鎂）對本品生物利用度沒有影響；CYP4502C9抑制劑（如甲苯磺丁脲、華法令）、CYP4502D6抑制劑（如選擇性5－羥色胺再攝取抑制劑、>三環抗抑鬱藥）、噻嗪類藥物及噻嗪類利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、鈣通道阻滯劑等，對西地那非的藥代動力學沒有影響。
襻利尿劑和保鉀利尿劑可使西地那非活性代謝產物（N－去甲基西地那非）的AUC增加62%，而非選擇性?－受體阻滯劑使其增加102%。這些對西地那非代謝產物的影響不會引起臨床變化。
西地那非對其他藥物的作用：
體外實驗：本品是一種細胞色素P4501A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4（IC50>150μM）的弱抑制劑。由於服用推薦劑量西地那非後其血漿峰濃度約為1μM，故西地那非不會改變這些同功酶作用底物的清除。
體內試驗：高血壓患者同時服用西地那非（100mg）和氨氯地平5mg或10mg，仰臥位收縮壓平均進一步降低8mmHg，舒張壓平均進一步降低7mmHg。未發現經CYP4502C9代謝的甲苯磺丁脲（250mg）和華法令（40mg）與西地那非有明顯的相互作用。西地那非（50mg）不增加阿司匹林（150mg）所致的出血時間延長。健康志願者平均最大血漿酒精濃度為0.08%時，西地那非（50mg）不增強酒精的降壓作用。西地那非（100mg）不影響HIV蛋白酶抑制劑saquinavir、ritonavir穩態時的藥代動力學，後二者都是CYP4503A4的底物。
專利之爭
雖然輝瑞在全世界絕大多數國家享有西地那非的專利權，但是在一些國家，他們失去了這一特權，這些國家包括南美洲的玻利維亞、哥倫比亞、秘魯，歐洲的英國等，中華人民共和國國家知識產權局也曾在2004年否決了輝瑞公司提出的西地那非用於治療陰莖勃起障礙的用途專利申請。2006年6月2日，北京市第一中級人民法院判決美國輝瑞製藥公司贏得了專利訴求的勝利。
其他西地那非製劑
除了合法的萬艾可，還有一些保健品或藥品含有西地那非，但這種情況都是非法存在的。
