成分分析
人體常用胺基酸有20中,其中8中為必需胺基酸。必需胺基酸指的是人體自身不能合成或合成速度不能滿足人體需要,必須從食物中攝取的胺基酸。它是人體(或其它脊椎動物)必不可少,而機體內又不能合成的,必須從食物中補充的胺基酸,稱必需胺基酸。對成人來講必需胺基酸共有八種:賴氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸。如果飲食中經常缺少上述胺基酸,可影響健康。
藥效分析
複方酮酸片適用於慢性腎病患者,結合低蛋白飲食使用。腎病患者往往存在高血尿酸、血肌酐、蛋白尿等症狀,原因在於腎小球的濾過功能發生損害,不能將體內蛋白質的代謝廢物(主要是含氮廢物)代謝出去,而造成體內廢物氮積累過多,如此進展下去就會產生尿毒症。支鏈胺基酸的α-酮酸類似物具有獨特特性,因為氨基轉移至酮基類似物利用了氮,所以可以抑制尿素的產生,達到降低血液中尿素氮的含量。在進低熱量、低蛋白並補充酮亮氨酸飲食的肥胖患者身上,以及在給補充酮基類似物飲食的腎功能不全患者身上都可以觀察到支鏈胺基酸的α-酮酸類似物的這一作用。尿素生成抑制可以一直維持到停止補充酮基類似物後8天(滯留現象)。這種抑制作用與支鏈胺基酸轉移酶的活性增加、使得支鏈酮基類似物難於發生氧化脫羧作用有關。
影響
對蛋白合成降解的影響
α-酮酸類似物是沒有任何氨基集團的簡單碳鏈。這些酮基類似物不含氮元素,也不產生含氮產物。同時,α-酮酸類似物可接受氨基,在生物體內重新構成相應的胺基酸。此反應是在轉氨酶作用下完成,由產尿素的非必需胺基酸,如谷氨酸和丙氨酸來提供氨基。
α-酮酸類似物可由亮氨酸,纈氨酸,異亮氨酸等支鏈胺基酸合成,也可由苯丙氨酸合成,而羥基類似物可由蛋氨酸合成。支鏈術語是用來描述胺基酸中碳集團的特殊構成:有2條側鏈結合在碳骨架上。
色氨酸和組氨酸的α-酮酸類似物很難合成,而賴氨酸和蘇氨酸的酮基類似物不參與轉氨基反應,用它們替代相應胺基酸無效,故複方α-酮酸片中它們仍保留為胺基酸。對極低蛋白飲食病人補充胺基酸及酮基類似物混合製劑,能滿足他們每天的胺基酸需要,但是,與純胺基酸製劑比較,則含氮量要低很多(大約50%)。
除了重新利用氮,酮基類似物還有刺激蛋白合成和抑制蛋白分解的能力。特別是酮亮氨酸,或許還有亮氨酸,在離體試驗中可以增加蛋白合成。這種酮基類似物引起多核糖體聚合增加。而且,酮亮氨酸能刺激氨基轉移酶活性。在正常生理狀態的人和尿毒症患者中,酮亮氨酸和亮氨酸都可以通過增加蛋白的合成和(或)減少蛋白的降解對蛋白質代謝產生重要的影響。給予酮基類似物還可在一定程度上糾正尿毒症患者的胺基酸構成,而且,含硫胺基酸攝入的減少有助於糾正患者的代謝性酸中毒。
另外,由於使用補充必需胺基酸(酮酸)的低蛋白飲食能降低尿蛋白的排泄,而有助於血漿白蛋白升高和維持營養狀態各項指標於正常範圍。
對腎臟超濾作用的影響
支鏈胺基酸及其酮基類似物對腎臟超濾沒有其他胺基酸所具有的刺激作用。用極低蛋白飲食補充支鏈胺基酸酮基類似物進行治療時沒有出現胺基酸治療中常見的刺激胰高血糖素分泌和繼之出現的胰高血糖素誘導肝cAMP分泌現象,由此可見這種治療方式可以減少最重要的慢性腎衰刺激物的產生,從而有延緩可能腎功能不全的進展。
對代謝性酸中毒的影響
代謝性酸中毒在慢性腎衰時很常見,是由氫離子排泄障礙引起。而其中大部分氫離子都產生於含硫胺基酸的代謝。酸中毒對患者的蛋白代謝、糖耐量、骨代謝等許多方面較大的有害作用。糾正代謝性酸中毒需要採用低蛋白飲食來嚴格控制動物源性蛋白的攝入。而因為代謝性酸中毒會增加支鏈胺基酸降解和蛋白分解,同時抑制白蛋白的合成,所以對於採用低蛋白飲食治療的患者來說糾正代謝性酸中毒是十分重要的。複方α-酮酸的治療有利於代謝性酸中毒的糾正。
對內分泌的影響
不含動物蛋白的低蛋白飲食降低了磷的攝入,而且複方α-酮酸片含鈣(酮基類似物的鈣鹽),這對於慢性腎衰患者的鈣磷代謝和繼發性甲狀旁腺功能亢進都是有益的。此外,複方α-酮酸片可以通過腸道形成不可溶性鈣-磷酸鹽來抑制磷的吸收而起到降低血磷的作用。有研究報導,超過80%的患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進能可以因此而得到改善。採用該治療方法可以能降低酸負荷、減少磷攝入,因此減低甲狀旁腺功能亢進上療效明顯優於傳統的限蛋白飲食。
對糖代謝紊亂的影響
α-酮酸加低蛋白飲食可以改善早期糖尿病腎病患者對胰島素的敏感性從而有利於改善患者的糖代謝紊亂。有研究報導,使用極低蛋白飲食加α-酮酸治療的糖尿病患者不需要增加胰島素的用量,使用極低蛋白飲食加α-酮酸治療可改善胰島素敏感性指數,抵消患者飲食中糖類的增加,避免糖尿病腎病患者血糖升高。使用極低蛋白飲食加α-酮酸的治療方法可以使得患者的胰島素抵抗降低、高胰島素血症減輕、能量產生率增加,這樣的作用使這種治療方式可以廣泛的套用於尿毒症患者,特別是在對進入慢性腎衰期的2型糖尿病患者的治療有很好的套用前景。
對脂代謝紊亂的影響
臨床研究顯示,加入複方α-酮酸片的極低蛋白飲食飲食能降低血中甘油三酯水平,增加高密度脂蛋白膽固醇水平。因為加速性動脈粥樣硬化在尿毒症患者中很常見,所以這個作用對於將該治療方法在尿毒症患者中套用有重要的意義。
功效
有研究報導, 慢性腎功能不全患者和正常對照組空腹口服α-酮酸後血漿支鏈酮酸的濃度均快速升高, 並且在2小時左右恢復至基礎水平,其中酮異亮氨酸和酮亮氨酸升高的幅度較酮纈氨酸明顯。
毒理研究
毒理學研究結果顯示複方α-酮酸毒性低。慢性毒理研究表明,犬的最低中毒劑量為1200毫克/日,大鼠為2700毫克/日。這些劑量調整為人體(體重為70公斤)用量時,按犬換算為84克/日,按大鼠換算為189克/日。本品無胚胎毒性。
對照研究
通過隨機對照研究比較國產複方酮酸片科羅迪(北京萬生藥業生產)與進口複方酮酸片開同聯合低蛋白飲食對延緩慢性腎功能衰竭進展的效果及安全性差異。
方法:2010年5月至2010年10月期間選擇在南京軍區南京總醫院腎臟病門診隨訪慢性腎功能衰竭(CRF)患者擬入選60例。要求患者血肌酐(SCr)1.5-3mg/dl,前期隨訪腎功能相對穩定,無活動性腎臟病變,排除繼發性腎臟病。所有患者採用常規保腎治療措施,包括予大黃酸製劑,糾正酸中毒,控制血壓(首選鈣離子拮抗劑,避免血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素受體拮抗劑(ARB)的使用)。患者採用優質低蛋白飲食,建議總蛋白攝入量<0.6g/kd/d。入選後根據信封法隨機分為科羅迪組(KLD)及開同(KT)組,分別口服兩種複方α酮酸片科羅迪或開同12片/日。患者隨訪時間為0,2,4,6月。每次隨訪記錄患者主訴,體重、身高及採用生物電阻抗法測量體脂及瘦體重,同時監測血常規及血生化指標及尿檢指標。
結果:兩組各入選32例患者,其中科羅迪組脫失2例,開同組脫失1例。餘61例患者完成隨訪。兩組患者基線值包括年齡,性別比,體重指數(BMI),血色素(Hb),血肌酐(SCr),光抑素C(Cys C),24小時肌酐清除率(CCr),估測腎小球濾過率(eGFR),尿蛋白量及治療藥物及蛋白攝入量方面無統計學差異。在隨訪6月期間,所有患者無明顯不良反應。研究結果顯示:兩種複方α酮酸片聯合低蛋白飲食治療在延緩慢性腎功能不全患者病情進展及對患者營養指標的影響方面無明顯差異,兩者都無明顯不良反應。通過小樣本短期觀察顯示,複方α酮酸片結合低蛋白飲食治療套用於慢性腎病2-3期患者保腎治療時,可保持患者營養指標穩定,及延緩腎功能衰退。而兩種藥物(科羅迪和開同)在上述作用方面無明顯差異。