藥物中間體化學[第二版]

《藥物中間體化學》是2014年3月化學工業出版社出版的圖書，本書由呂春緒、錢華、李斌棟 等著。

內容簡介

本書在第一版的基礎上，以中間體為主線，在加強理論知識的同時，詳細介紹了包括藥物中間體合成設計、環合反應、硝化反應、磺化反應、醯化反應、加成反應、氧化反應、還原反應、縮合反應、氨解反應、烷基化反應、鹵化反應、手性藥物中間體合成以及藥物中間體的分離與結構鑑定等內容，並重點介紹了化合物的新型合成方法與檢測手段。具有較強的理論性、系統性、新穎性、實用性和先進性。本書可作為高等院校有關專業的教材，也可供從事醫藥、農藥、獸藥及其中間體研究、設計、生產以及使用的有關科研、設計人員及工程技術人員參考。

前言

本書自藥物中間體化學第一版（2008年）出版以來，一直被全國藥物中間體教育、科研單位和生產企業作為重要的教學和科研用書，得到許多讀者的鼓勵。近幾年來，藥物中間體的種類不斷擴大，新的製備方法與工藝也獲得了很大的發展。因此，感到很有修訂再版的必要。

本版編寫的精神與前版一致，仍以中間體為主線，在保證理論性、系統性、新穎性的基礎上，重視實用性和先進性。本版加強了理論知識的闡述，並重點對第一版中重複部分進行了刪除和重新編排整理，使內容更為精煉。另外，對化合物的新型合成方法及檢測手段進行了更新。需要指出的是，為更聯繫實際套用，本書在各單元反應中，有針對性地添加了翔實的反應實例，注重它的工藝、方法、技術、控制、分析及檢測等，從而使本書具有較強的實用性。

本書的修訂基本按照“誰撰寫誰修訂的原則”，第1、4章由呂春緒負責編寫修訂，第2、3、7章由胡炳成負責編寫修訂，第5、11、12章由葉志文負責編寫修訂，第6、13、14章由羅軍負責編寫修訂，第8、9章由李斌棟負責編寫修訂，第10、15、16章由錢華負責編寫修訂。
由於本書涉及面較寬，限於編者水平，書中疏漏之處在所難免，敬請廣大讀者批評指正。

著者

2013年7月

目錄

1緒論

11藥物中間體的概念及內涵1
12藥物中間體是精細化工的重要組成
部分2
13藥物中間體國外研究現狀4
131醫藥中間體國外發展現狀與
發展趨勢4
132農藥中間體國外發展現狀與
發展趨勢6
14藥物中間體國內發展現狀7
141藥物中間體國內發展現狀與情況7
142農藥中間體國內發展現狀與情況9
15藥物中間體國內及研究方向10
151醫藥中間體國內及研究方向10
152農藥中間體國內研究及發展方向15
參考文獻22

2藥物中間體的合成設計

21逆向合成路線設計及其技巧25
211逆向合成法常用術語25
212逆向切斷的基本原則26
213逆向切斷技巧27
214官能團的保護29
215導向基的套用31
22合成設計路線的評價標準32
221原料和試劑的選擇32
222反應步數和反應總收率33
223中間體的分離與穩定性34
224反應設備要求34
225安全度35
226環境保護35
23單官能團化合物的C—X鍵切斷
設計35
231羰基化合物RCOX的合成設計35
232鹵代烴、醚和硫醚的合成設計36
233胺的合成設計37
24雙官能團化合物的C—X鍵切斷
設計40
2411，1-雙官能團化合物的C—X鍵
切斷40
2421,2-雙官能團化合物的C—X鍵
切斷41
2431,3-雙官能團化合物的C—X鍵
切斷42
25單官能團化合物的C—C鍵切斷
設計43
251醇的C—C鍵切斷43
252羰基化合物的C—C鍵切斷45
253烯烴的CC鍵切斷47
26雙官能團化合物的C—C鍵切斷
設計48
261Diels-Alder反應48
2621,3-雙官能團化合物和α,β-不飽和
羰基化合物的C—C鍵切斷49
2631,5-雙官能團化合物的C—C鍵
切斷52
2641,2-雙官能團化合物的C—C鍵
切斷55
2651,4-雙官能團化合物的C—C鍵
切斷56
2661,6-雙官能團化合物的合成
設計59
參考文獻62

3環合反應

31概述64
32形成六元碳環的環合反應65
321Diels-Alder反應65
322Robinson成環反應66
323芳香族化合物的還原反應66
324金屬有機化合物催化的環化
反應66
325取代苯分子內的Friedel-Crafts
反應67
33形成吡咯衍生物的環合反應67
331形成吡咯環的環合反應68
332形成氫化吡咯環的環合反應69
333形成環狀四吡咯環的環合反應71
334形成苯並吡咯環的環合反應76
34形成唑類衍生物的環合反應78
341形成唑環的環合反應78
342形成氫化唑及其酮類化合物的
環合反應79
343形成苯並單唑環的環合反應81
35形成吡啶衍生物的環合反應82
351形成吡啶及氫化吡啶環的
環合反應82
352形成苯並吡啶環的環合反應84
36形成含兩個及兩個以上雜原子的六元
雜環及其稠環體系的環合反應87
361形成二嗪和苯並二嗪環的
環合反應87
362形成嗪和噻嗪環的環合反應90
363形成嘌呤和蝶啶環的環合反應91
364形成三嗪環的環合反應92
參考文獻94

4硝化反應

41概述97
42硝化反應的類型97
43芳烴及其硝化特徵98
431芳烴的芳香性98
432芳烴的難硝化性98
433芳烴的難氧化性99
44硝化劑及其套用99
441硝酸硝化劑99
442硝硫混酸硝化劑100
443硝酸-醋酐-醋酸或硝酸-醋酸
硝化劑100
444超酸硝化劑100
445其他硝化劑101
45硝醯陽離子(NO+2)理論102
451硝醯陽離子結構與光譜102
452硝醯陽離子的生成反應103
453硝醯陽離子與芳烴反應機理107
454硝醯陽離子與芳烴的副反應111
455硝醯陽離子與芳烴反應動力學112
46芳烴的兩相硝化115
47芳烴區域選擇性硝化（定向硝化）的
理論與技術116
471芳烴區域選擇性催化硝化（定向硝化）
國內外研究現狀116
472硝化反應選擇性的定性解釋118
473芳烴選擇性硝化反應中的前
線軌道理論120
474甲苯的硝酸-離子交換樹脂
選擇性硝化120
475分子篩在甲苯區域選擇性硝化
中的套用研究120
476固體酸催化劑在芳烴區域選擇
性硝化中的套用研究120
477分子印跡聚合物催化技術在芳烴
選擇性NO2硝化中的套用
研究121
478氟兩相技術在芳烴選擇性硝化
中的套用研究122
48綠色硝化理論與技術123
481綠色硝化的意義123
482綠色硝化技術的現狀與發展123
483NO2-O3硝化芳烴的反應機理與
動力學研究124
484NO2-O3在硝基氯苯綠色硝化中
的套用研究126
485固體酸催化劑在硝基苯綠色
硝化中的套用研究127
486原子經濟性在硝基芳烴合成
中的套用129
487綠色硝化理論與技術的新
進展131
488N2O5綠色硝化反應研究132
49結構與硝化反應活性137
491單環化合物137
492雙環及多環化合物137
493雜環芳香化合物138
410硝化技術138
4101配酸技術138
4102硝化反應器設計及控制139
4103硝化過程計算機模擬的套用139
參考文獻140

5磺化反應

51概述145
511磺化與硫酸化反應及其重要性145
512引入磺基的方法145
52磺化及硫酸化反應基本原理145
521磺化劑及硫酸化劑145
522磺化及硫酸化反應歷程及動
力學147
523磺化及硫酸化影響因素150
53磺化方法及硫酸化方法154
531磺化方法154
532硫酸化方法159
54磺化產物的分離160
541加水稀釋法160
542直接鹽析法160
543中和鹽析法161
544脫硫酸鈣法161
545萃取分離法161
55磺化反應現狀及進展162
551苯衍生物的磺化162
552萘及其衍生物的磺化166
553蒽醌磺化168
554脂肪烴的磺化168
555三次採油用石油磺酸鹽的製備171
參考文獻173

6醯化反應

61O醯化反應174
611羧酸為醯化劑174
612酸酐為醯化劑177
613醯氯為醯化劑178
614酯交換法179
615烯酮法181
616氮雜卡賓催化醛和醇的氧化
酯化反應182
617O-醯化反應在羥基保護中的
套用184
62N-醯化反應187
621用羧酸為N-醯化劑187
622用酸酐為N-醯化劑188
623用醯氯為N-醯化劑189
624胺與酯交換189
625醛的氧化醯胺化反應190
626用其他醯化劑的N-醯化191
627N-醯化反應在氨基保護中的
套用192
63C醯化反應198
631芳環上的C-醯化反應198
632烯烴的C-醯化反應204
633羰基化合物α-位的C-醯化反應207
參考文獻209

7加成反應

71概述214
72親電加成反應215
721鹵素對碳-碳重鍵的親電加
成反應215
722鹵化氫對碳-碳重鍵的親電
加成反應216
723順式加成反應216
724環加成反應218
73親核加成反應220
731親核加成反應的歷程221
732含未共用電子對物質對碳-氧
雙鍵的親核加成反應222
733碳負離子對碳-氧雙鍵的親核
加成反應224
734氫負離子對碳-氧雙鍵的親核
加成反應228
735對其他重鍵的親核加成反應230
74自由基加成反應232
741鹵素和鹵化氫對碳-碳重鍵的自由
基加成反應232
742自由基加聚反應233
參考文獻235

8還原反應

81概述236
82催化氫化還原236
821非均相催化氫化237
822均相催化氫化反應240
83金屬還原242
831溶解金屬反應242
832金屬氫化物還原253
833硼烷和二烷基硼烷258
84其他還原試劑259
841Wolff-Kishner還原法259
842二醯亞胺還原法260
843烷基氫化錫還原法260
85氯代硝基苯催化氫化261
851多相催化劑還原法261
852均相催化劑還原266
參考文獻268

9氧化反應

91概述272
92催化氧化272
93催化劑及催化反應275
931金屬和金屬離子275
932過渡金屬氧化物及多氧金屬簇
(雜多化合物)276
933氧化還原分子篩277
94化學氧化278
941概況及類型278
942無機金屬元素化合物278
943硝酸287
944雙氧水288
945過氧酸的氧化反應292
946其他氧化法296
95芳香醛的控制氧化298
951控制氧化合成苯甲醛的理
論基礎298
952Co(OAc)2/Mn(OAc)2/KBr
催化氧化299
953NHPI催化氧化301
954仿生催化氧化303
參考文獻304

10縮合反應

101概述308
102反應機理308
1021電子反應機理308
1022環加成反應機理311
103脫水縮合312
1031醛胺縮合312
1032Mannich縮合314
1033醛酮縮合318
1034Perkin縮合320
1035Knoevenagel縮合322
104脫醇縮合323
1041縮醛與胺及其衍生物縮合323
1042酯與胺及其衍生物縮合324
1043Claisen縮合325
105脫鹵化氫縮合326
1051FriedelCrafts脫鹵化氫縮合326
1052Ullmann脫鹵化氫縮合329
參考文獻333

11氨解反應

111氨解反應的基本原理335
1111脂肪族化合物氨解動力學
及反應歷程335
1112芳香族化合物氨解動力學
及反應歷程336
112影響因素339
1121胺化劑339
1122鹵化物的活性340
1123溶解度與攪拌340
1124溫度340
113氨解方法341
1131鹵代烴氨解341
1132醇與酚的氨解342
1133硝基與磺基的氨解344
1134芳環上的直接氨解346
1135羰基化合物的氨解346
114套用實例347
1141芳胺製備347
1142脂肪胺的製備350
1143環胺的製備351
1144其他胺類化合物的製備352
參考文獻354

12烷基化反應

121概述356
1211烷基化反應及其重要性356
1212烷基化反應的類型357
122烷基化反應的基本原理358
1221芳環上的C-烷基化反應358
1222N-烷基化反應364
1223O-烷基化反應368
123相轉移烷基化反應369
1231相轉移催化C-烷基化370
1232相轉移催化N-烷基化370
1233相轉移催化O-烷基化371
124典型烷基化生產工藝及烷基
化技術新發展371
1241長鏈烷基苯的生產371
1242異丙苯的生產373
1243分子篩催化劑在烷基化反
應中的套用374
1244離子液體在烷基化反應
中的套用378
1245微波促進的烷基化反應382
參考文獻386

13鹵化反應

131氟化反應387
1311氟原子的特殊生理活性387
1312親電氟化390
1313三氟甲基化和二氟卡賓反應394
1314重氮化-氟化法397
1315張力雜環化合物的開環
氟化反應400
1316利用吸電子基團作為離去基團
的親核氟化反應401
1317微波促進氟化反應410
132氯化反應412
1321芳香環上的氯化反應412
1322芳香環側鏈的氯化反應416
1323氯甲基化反應417
1324氯取代羥基的氯化反應418
1325烯烴加成氯化反應421
1326活潑亞甲基取代氯化反應422
133溴化反應422
134碘化反應428
135鹵素交換反應432
參考文獻432

14手性藥物中間體的合成

141手性藥物簡介438
1411手性的重要性438
1412大規模拆分製備手性藥
物及中間體438
1413大規模不對稱合成製備手性
藥物及中間體439
142天然手性原料440
1421胺基酸441
1422糖類化合物442
1423萜類化合物444
1424其他天然手性原料446
143利用手性反應物的不對稱合成447
1431手性底物誘導447
1432手性輔基誘導451
144利用手性試劑的不對稱合成456
1441手性硼試劑456
1442Corey試劑457
1443Davis氧雜吖丙啶458
1444手性過氧酮458
1445其他手性試劑459
145手性有機小分子催化劑460
1451胺基酸及其衍生物460
1452肽465
1453生物鹼465
1454手性磷酸466
1455Corey-Bakshi-Shibata唑
硼烷466
146手性金屬絡合物催化劑467
1461手性過渡金屬絡合物催化的
不對稱還原反應467
1462手性過渡金屬絡合物催化的
不對稱氧化反應469
1463手性過渡金屬絡合物催化的
不對稱C—C鍵生成反應474
1464手性非過渡金屬Lewis
酸催化劑476
147手性相轉移催化劑477
1471奎寧鍛翁鹽478
1472聯萘和聯苯類手性鍛翁鹽479
1473冠醚類手性相轉移催化劑479
1474Taddol醇及其衍生物480
1475手性salen絡合物481
1476其他手性相轉移催化劑482
148生物催化下的不對稱合成484
1481生物催化不對稱有機合成
簡介484
1482C—O鍵形成與水解反應486
1483C—N鍵形成與水解反應492
1484P—O鍵形成與水解反應496
1485生物催化C—C鍵形成497
1486生物催化還原反應497
1487生物催化氧化反應499
參考文獻501

15典型藥物中間體合成與工藝

151選擇性硝化製造對硝基乙醯苯
胺新工藝研究508
1511概述508
1512乙醯苯胺硝化產物異構
體比例分析509
1513實驗研究509
1514實驗結果與討論511
1515添加劑對乙醯苯胺硝化得率
和o/p值的影響512
152氯苯的選擇性綠色催化硝化
的工藝研究513
1521概述513
1522SO42-/ZrO2、SO42-/TiO2及其
複合物SO42-/ZrO2-TiO2催化
NO2硝化氯苯514
1523SO42-/WO3-ZrO2催化NO2
硝化氯苯516
1524SO2-4/MoO3-ZrO2
催化NO2硝化氯苯517
153二氯氟苯合成新工藝518
1531概述518
1532二氯氟苯生產工藝518
15332，5-二氯硝基苯氟化的實驗
研究520
15342，5-二氯硝基苯氟化實驗
結果與討論521
154硝基苯甲醛的控制性氧
化新工藝研究526
1541概述526
1542鄰硝基苯甲醛合成工藝研究527
1543強鹼對反應的助催化作用530
1544鄰硝基苯甲醛合成工藝的
發展531
155氟代苯甲醛的控制性氧化及微
波氟化新技術研究531
1551概述531
1552對氯甲苯選擇性氧化成對
氯苯甲醛的研究532
1553鹵素交換法合成對氟苯甲醛536
1554微波作用下鹵素交換製備
氟代苯甲醛539
156二氨基吡啶的合成新工藝研究542
1561概述542
1562二氨基吡啶的合成工藝542
1563二氨基吡啶的合成實驗
研究[50，51]543
1564二氨基吡啶的合成實驗
結果與討論544
157哈格曼乙酯的合成研究547
1571概述547
1572哈格曼乙酯實驗研究547
1573哈格曼乙酯實驗結果與討論548
參考文獻549

16藥物中間體分離與結構鑑定

161色譜分析技術551
1611氣相色譜552
1612高效液相色譜552
1613離子色譜554
1614毛細管電泳555
162元素分析技術555
1621元素分析555
1622相對分子質量測定557
163光譜分析技術558
1631紫外-可見光譜558
1632紅外光譜559
1633拉曼光譜560
1634核磁共振波譜561
1635X射線衍射法562
1636電感耦合電漿發射光譜563
164色譜聯用技術564
1641質譜564
1642色譜聯用565
參考文獻566