薩爾蒂科夫的創作開始於學生時代，1841年在《讀者文庫》發表第一首詩作《豎琴》。1843至1844年間又寫過一些詩，但大多帶有模仿性質，留存的不多。皇村學校畢業後在陸軍部任職，同時開始散文創作。1847年發表第一個中篇小說《矛盾》，次年另一中篇《錯綜複雜的事件》問世。雖然藝術上都還不夠成熟，卻大膽提出了社會不平的尖銳問題，反映了理想與現實的矛盾和作者的探索與追求。不久作品遭到查禁，1849年 4月本人也被逮捕，流放到維亞特卡。
尼古拉一世死後，薩爾蒂科夫被解除流放，1855年重返彼得堡。 8年流放使他對現實有了深入的認識，他積累了大量有關統治階級的見聞，研究了人民的風習和語言,並根據這些素材寫出著名的《外省散記》,於1856年開始由《俄國導報》連載。這30餘篇特寫把貪官污吏、撒謊者、造謠生事者等等形象刻畫得入木三分，使農奴制俄國的腐朽暴露無遺，因而博得車爾尼雪夫斯基、杜勃羅留波夫等人的高度評價。
1856至1858年在內務部任職，以後又先後擔任梁贊省和特維爾省副省長，直到1862年。1863年出版的《純潔的故事》和《諷刺散文》兩部集子，大多是這時期創作的短篇小說和特寫。
1863年初革命民主派的重要喉舌《現代人》雜誌在被政府勒令停刊 8個月之後重新復刊，薩爾蒂科夫應涅克拉索夫之邀參加編輯部工作。1863至1864年，他在這一刊物發表了許多短篇小說、特寫及其他文章，並在總題為《我們的社會生活》專欄里，寫了大量政論，對於在車爾尼雪夫斯基被捕後的新情況下如何進行革命鬥爭等問題，同自由派及反動派報刊展開激烈論戰。但後來他同編輯部領導成員安東諾維奇等人發生分歧，中斷論戰，並退出編輯部。
當時他對公務活動仍抱有幻想，以為這樣有助於社會改革，1865至1868年又相繼在奔薩、圖拉、梁贊等省任稅務署署長。根據這一時期的觀察，他於1869年寫成《外省書簡》和《時代徵兆》的一部分，把廢除農奴制後的俄國現實作了概括的描述。這段期間，他一再與上司發生衝突，時常著文諷刺達官顯貴，後遭到梁贊省長的控告，被撤去四等文官職務，沙皇下令永不錄用。他從此離開政界，一直從事編輯與寫作。
1868年再度與涅克拉索夫合作，接辦《祖國紀事》。他們繼承《現代人》的革命民主主義傳統，繼續暴露政府的反動統治、自由派的空談和偽善，揭示俄國資本主義發展的特徵和農村中的階級分化。《祖國紀事》成了70年代俄國最進步的雜誌。1877年涅克拉索夫逝世後，薩爾蒂科夫繼任主編，直到1884年 4月被查禁為止。
從1868至1884年的16年間，他把全部精力用於編輯《祖國紀事》與創作活動。這是他創作最旺盛、藝術上取得很大成就的年代。這時期他寫了許多優秀的作品，塑造了不少社會意義十分深刻的典型形象。著名的長篇諷刺小說《一個城市的歷史》(1869～1870)，以怪誕和誇張的手法,描繪了愚人城歷任市長魚肉人民的故事,活畫出沙皇官僚的醜惡面目，指明沙皇專制制度是一部壓榨人民的機器；小說表面上敘述歷史，實指現存的社會制度。這是他的諷刺藝術的代表作。《龐巴杜爾先生和龐巴杜爾太太》(1863～1874)描寫農奴制廢除後一群出身貴族地主的官僚政客，常在彼得堡的飯店裡廝混，大多飽食終日，不學無術，而且個個狂妄無恥。他們高喊改革，因有自由派之稱。而一旦大權在握，便拋開假面，露出貪婪無恥的本相。70年代，他十分注意俄國資本主義的發展特點和官僚、資產階級在政治和經濟生活中的作用。《塔什乾的老爺們》(1869～1872)描寫貪官污吏與新興資產者，揭露他們乘沙俄向中亞擴張之機，從中大飽私囊。《外省人旅居彼得堡日記》(1872)寫彼得堡資產階級和貴族地主的巧取豪奪，尖刻地嘲諷賣身投靠的文人筆吏。《金玉良言》（1872～1876）的中心人物傑魯諾夫是一個典型的資產階級掠奪者，他不擇手段盤剝農民，盜竊國家資財。作者對這一類以偽善言辭裝扮起來的“頂樑柱”作了無情的揭露。在《莫爾恰林老爺們》(1874～1878)中，作者深刻研究分析了當時的社會心理，把格里鮑耶陀夫著名喜劇《智慧的痛苦》的人物莫爾恰林移植到70年代的生活環境中來，借用這個形象，對自由派庸人出賣靈魂、俯首貼耳、思想貧乏、明哲保身等等，予以無情的鞭笞。《蒙列波避難所》（1878～1879）寫70年代末農民受到政治經濟壓迫，富農和資產階級逐步興起，貴族地主日漸沒落。商人拉祖瓦耶夫和酒店老闆柯路巴耶夫，正是當時新生資產階級剝削者的典型形象。傑出的長篇小說《戈洛夫略夫一家》（1875～1880)是他的另一代表作。作者以超群的藝術筆力,描繪地主家庭的衰敗與滅亡。家人之間的爾虞我詐，百無聊賴的頹廢寄生生活，都真實而深刻地反映出貴族之家的腐朽性與必然滅亡的命運。慣於說空話假話、乾盡壞事的猶大什卡（小猶大），是貪婪陰險的偽善者的典型。此外，這時期寫的《現代牧歌》(1877～1883)、《致嬸母信》(1881～1882)、波謝洪尼耶故事(1883～1884)等，都以多樣的藝術手法，尖銳的諷刺，描繪了沙皇專制統治之下警察暗探橫行、中等階層懦弱惶恐、自由派叛賣投降的生活畫面，塑造了形形色色的社會典型。
70年代中期，薩爾蒂科夫出國治病；80年代又數次出國，先後到過德、法、比等國。他的特寫集在國外(1880～1881)，描繪巴黎公社失敗後西歐資產階級的反動和充滿尖銳矛盾的社會生活。他說法國是“沒有共和主義者的共和國”，嘲笑俾斯麥德國妄圖攫取世界霸權。
1884年 4月，《祖國紀事》被查封，薩爾蒂科夫的創作園地被剝奪，政府對人民加緊殘酷鎮壓，圖書審查更加嚴厲，但他沒有放下手中的筆。他以病弱之身，寫了晚年的名作《童話集》(1882～1886)、《生活瑣事》(1886～1887)和《波謝洪尼耶遺風》(1887～1889)。
薩爾蒂科夫寫童話始於60年代，但只寫了《一個莊稼漢怎樣養活兩位將軍》等3篇,其餘29篇都完成於80年代。為了同圖書審查制度作鬥爭，他精心運用這種通俗易懂、民眾喜聞樂見的體裁，把他以前所寫的許多形象和主題思想，用最凝練、最簡潔、最集中的藝術手法再現出來。童話可以說是他一生創作的結晶，如揭露專制統治的《熊都督》，嘲諷膽小怕事、苟且偷生者的《聰明絕頂的魚》，諷刺對殘暴統治抱有幻想、以為和平鬥爭可以取勝的《信奉理想主義的鯽魚》，鞭笞奴性的《忘我的兔子》等，都是膾炙人口的名篇。
《生活瑣事》和《波謝洪尼耶遺風》是作者最後兩部作品。前者寫80年代俄國中下層人民的日常生活，反映他們的悲慘命運，後者描繪了農奴制改革前地主生活的廣闊畫面。迫於80年代的反動局勢，這兩部作品的藝術風格、情節描述和人物刻畫不再採取誇張、怪誕、尖刻諷刺的形式，而是運用一般現實主義的手法，但思想上仍然忠於革命民主主義。
薩爾蒂科夫於1889年 5月10日在彼得堡逝世。
薩爾蒂科夫是傑出的諷刺作家，他的作品是19世紀俄羅斯文學的重要遺產，體現了當時的先進思想革命民主主義。他繼承果戈理的現實主義傳統，運用“伊索式”語言和多樣的諷刺筆法，同反動統治者進行巧妙的鬥爭，在藝術上取得很高的成就。他塑造的許多典型，深刻揭示了俄國社會生活的本質，具有高度概括力。列寧很重視他的作品，曾多次用他的人物形象揭露孟什維克。
我國介紹薩爾蒂科夫始於30年代，魯迅主編的《譯文》第一卷第二期發表了《饑饉》，即《一個城市的歷史》中的《飢餓城》一章。以後零星介紹過他的童話作品及有關他的評論文章。第一次完整作品的介紹，是抗戰末期重慶出版的《戈羅夫略夫一家》;解放前夕,《薩爾蒂可夫寓言》在上海出版。解放後他的《一個城市的歷史》及其他作品陸續翻譯出版。
