成份
萬他維本品主要成分：伊洛前列素
化學名稱：5-{(E)-(1S，5S，6R，7R)-7-羥基-6-【(E)-(3S，4RS)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基】-雙環【3.3.0】辛-3-亞基}-戊酸
其結構式為：
分子式：CHO
分子量：360.49
性狀
本品為無色或微黃色的澄清液體。
適應症
治療中度原發性肺動脈高壓。
用法用量
萬他維[u]用法指南[/u]
在每次吸入藥物之前，將打開包裝的吸入用伊洛前列素溶液全部移至霧化器內。
一次吸入未用完的伊洛前列素霧化液必須棄去。
[u]霧化器的使用[/u]
如果某種霧化器能達到下列標準，則認為它適用於萬他維溶液的霧化：
1）液滴的中位空氣動力學直徑（MMAD）或中位直徑（MMD）為 3-4μm
2）口含器輸出劑量為：每次吸入伊洛前列素2.5或5μg
3）一個劑量為2.5μg或5μg 伊洛前列素的霧化時間：大約為4-10 分鐘
（為了避免全身性副作用，4分鐘內輸出的伊洛前列素不得超過5μg）
下表列出了幾種推薦用於萬他維給藥的噴霧器：
為了儘可能減少意外暴露，吸入伊洛前列素時推薦使用裝有過濾器或吸入觸發裝置的霧化器，並保持房間的良好通風。
如用法指南所述，將準備好的溶液用適當的設備（霧化器）吸入。繼續以往的治療並作個體化調整（參見【藥物相互作用】）
注意萬他維溶液不可接觸皮膚以及眼睛，並且要避免口服。
推薦劑量
▲成人
每次吸入應從2.5微克開始 (吸入裝置中口含器所提供的劑量)。可根據不同患者的需要和耐受性逐漸增加伊洛前列素劑量至5.0微克。
根據不同患者的需要和耐受性，每天應吸入伊洛前列素6到9次。
根據口含器與霧化器所需的藥物劑量，每次吸入時間大約應為5到10分鐘。
▲肝功能損害的患者
肝功能異常的患者對伊洛前列素的清除率減少（參見【藥代動力學】）
為了避免出現不利的當天藥物蓄積作用，在首劑滴定給藥期間，對這些患者必須特別注意。最初2.5微克的劑量必須按照至少間隔3個小時的原則進行給藥（相當於每天最多給藥6次）。此後，給藥間隔可以小心地根據個體的耐受性進行相應的縮短。如果劑量進一步的增加，直到5.0微克，那么在剛開始給藥時必須再按照間隔3個小時的原則進行給藥，隨後根據個體的耐受性進行相應的縮短。因為在夜間給藥中斷，故治療數天后不大可能出現進一步的不利的藥品積蓄作用
▲腎功能損害的患者
肌酐清除率〉30ml/分鐘（根據血清肌酐測定值，使用Corkeoft和Ganlt提出的公式來計算）的患者沒有必要進行劑量調整。在吸入用伊洛前列素溶液的實驗中未對肌酐清除率〈30ml/分鐘的患者進行研究。根據靜脈內給藥數據，需要透析的腎功能衰竭患者對伊洛前列素的清除減少。推薦劑量參見“肝功能損傷患者”（參見【注意事項】以及【藥代動力學】）
▲兒科病人
目前僅有有限的兒童和青少年中使用的報告，所以不推薦在18歲以下的患者中使用吸入伊洛前列素溶液（參見【注意事項】）
▲療程 長期治療
不良反應
萬他維除了由於吸入用藥的局部不良反應如咳嗽加重外，吸入伊洛前列素的不良反應主要與前列環素藥理學特性有關。臨床試驗中最常見的不良反應包括血管擴張，頭疼以及咳嗽加重。
下面報告的可比的不良反應發生率（伊洛前列素與安慰劑/對照組比較),是基於有131使用此藥物患者的II，III期臨床試驗的，集合的臨床試驗資料。
*本表使用了MedDRA術語表中最適合的術語來描述所發生的不良反應。同義語和相關的情況未列出，但也應該予以考慮。
出血事件（主要是血腫）如預期的一樣較為常見，因為這個病人群體中有很大比例的患者在同時服用抗凝血劑。在使用伊洛前列素和使用安慰劑的患者之間，出血事件的頻率沒有差異。
在肺動脈高壓患者中，如所預期的那樣，暈厥是常見的，並且治療組之間也沒有吸入用伊洛前列素溶液不應與皮膚和眼睛接觸；應避免口服咽下吸入用伊洛前列素溶液，在霧化治療期間必須避免使用面罩，而應僅使用口含器來給藥。
禁忌
對伊洛前列素或任何賦形劑過敏。
出血危險性增加的疾病（如活動性消化性潰瘍，外傷，顱內出血或者其他出血）。
由於萬他維對血小板的作用可能會使出血的危險性增加
患有心臟病的患者，如：
- 嚴重心律失常
- 嚴重冠狀動脈性心臟病
- 不穩定性心絞痛
- 發病6個月內的心肌梗塞
- 未予控制和治療的或未在嚴密檢測下的非代償性心力衰竭
- 先天性或獲得性心臟瓣膜疾病伴非肺動脈高壓所致的有臨床意義的心肌功能異常
明顯的肺水腫伴呼吸困難
主要由於肺靜脈阻塞或者狹窄，而不是動脈阻塞或者狹窄引起的肺動脈高壓
近3個月發生過腦血管事件（如短暫性腦缺血發作、中風）或其他腦供血障礙
妊娠，哺乳
注意事項
對於體循環壓力較低的患者（收縮壓低於85mmHg），不應當開始本藥治療。應注意監測以避免血壓的進一步降低。對於急性肺部感染，慢性阻塞性肺疾病，以及嚴重哮喘的患者應作密切監測。對於能夠進行外科手術的栓塞性肺動脈高壓患者不應首選本藥治療。有暈厥史的肺動脈高壓患者應避免一切額外的負荷和應激，如運動過程中。如果暈厥發生於直立體位時，每天清醒但未下床時吸入首劑藥物是有幫助的。如果暈厥的惡化是由基礎疾病所造成，應考慮改變治療方案。肝功能異常患者，腎功能衰竭需要血液透析的患者，伊洛前列素的清除均是降低的，因此應考慮減低劑量（參見[用法用量]以及[藥代動力學]）。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠：本藥不能給妊娠期婦女使用，從開始治療和治療期間請使用可靠的避孕方法。懷孕婦女不得經空氣接觸本藥。哺乳：目前並不清楚本藥是否經乳汁分泌，因此哺乳期婦女不應使用此藥物，當開始使用本藥治療，請立即停止哺乳。
【兒童用藥】
目前尚無兒童及青少年的用藥經驗。除非得到足夠資料的支持，否則本藥不能套用於18歲以下的患者（參見[用法用量]）。新生兒、嬰兒不得經空氣接觸本藥。
【老人用藥】
對老年人套用此藥物無特殊要求。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠或者哺乳期婦女禁止使用伊洛前列素
▲懷孕期
本品在妊娠期婦女中使用的資料不足，動物研究結果顯示其具有生殖毒性，尚不知道對其對人類的潛在風險，因此，有生育可能的婦女在治療期間應採取有效的避孕措施。
▲哺乳期
目前並不清楚本品是否可以進入乳汁，哺乳期婦女不能使用本品
新生兒、嬰兒、懷孕婦女不得經空氣接觸吸入用伊洛前列素溶液。
兒童用藥
目前僅有有限的在兒童和青少年中使用的報告，所以不推薦18歲以下患者中使用吸入伊洛前列素溶液（參見【注意事項】）。
藥物相互作用
伊洛前列素可增強β-受體阻滯劑，鈣離子拮抗劑，血管擴張劑以及血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物的抗高血壓作用。如果出現明顯的低血壓，可通過減少伊洛前列素溶液來糾正。
因為伊洛前列素有抑制血小板功能的作用，因此與抗凝藥物（如肝素，香豆素類抗凝藥物）或其他抑制血小板聚集的藥物（如乙醯水楊酸，非類固醇抗炎藥物，磷酸二酯酶抑制劑以及硝基血管擴張藥如.嗎多明）合用時可增加出血的危險性。如果發生出血，應停用伊洛前列素。
在套用伊洛前列素前，連續8天每天口服劑量高達300mg的乙醯水楊酸對伊洛前列素的藥物代謝動力學沒有影響。在一項動物研究中，發現伊洛前列素可以導致組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）的穩態血漿濃度減少，人類研究結果顯示，輸注伊洛前列素後並不會影響患者多次口服地高辛後的藥代動力學，而且對合併給予的t-PA的藥物代謝動力學也沒有影響
動物實驗表明，預先給予糖皮質激素可減輕伊洛前列素的擴血管作用，但不影響對血小板聚集的抑制作用。這一發現對於萬他維用於人體的意義尚不清楚。
儘管尚未進行臨床研究，但在體外對伊洛前列素對細胞色素P450酶活性的潛在抑制作用研究作用顯示，預期伊洛前列素不會通過這些酶對藥物代謝產生相關的抑制作用。
藥物過量
▲症狀
低血壓反應以及頭痛，潮紅，噁心，嘔吐和腹瀉為可預期不良反應，也可能出現血壓升高，心動過緩或者心動過速，四肢痛或背痛
▲治療
尚不知特異性解毒劑。建議停止吸入藥物，監測以及對症治療。
藥理毒理
藥效學特性
吸入用伊洛前列素溶液的活性成份伊洛前列素是一種人工合成的前列環素類似物。具有以下藥理學作用：
▲抑制血小板聚集，血小板黏附及其釋放反應
▲擴張小動脈與小靜脈
▲增加毛細血管密度以及降低微循環中存在的炎症介質如5-羥色胺或組胺所導致的血管通透性增加
▲促進內源性纖溶活性
抗炎作用，如抑制內皮損傷後白細胞的黏附以及損傷組織中白細胞的聚集，並減少腫瘤壞死因子的釋放。
吸入用伊洛前列素後的藥理作用：
直接擴張肺動脈血管床，可持續降低肺動脈壓力與肺血管阻力，增加心輸出量，使混合靜脈血氧飽和度得到明顯改善。對體循環血管阻力以及動脈壓力影響很小。
臨床前的安全性資料
臨床前的資料顯示，在常規的安全藥理學研究，重複給藥的毒性研究，遺傳毒性研究以及致癌作用研究中，沒有發現對人體有特別的危害，僅在遠遠超過最大人類暴露量的情況下才能觀察到臨床前作用，這提示幾乎不存在臨床實際意義。
▲全身毒性
急性毒性研究發現，口服或單次靜脈給予超過靜脈治療量2個數量級（100倍）的劑量，伊洛前列素可引起嚴重的中毒症狀或死亡。考慮到伊洛前列素強大的藥理作用及達到治療目的所需的絕對劑量，在急性毒性研究中觀察到的結果並不能表明在人體中出現急性不良反應的風險。與前列環素一樣，伊洛前列素有血流動力學作用（血管擴張，皮膚發紅，低血壓，抑制血小板功能，呼吸窘迫），以及常見的中毒症狀如淡漠、步態異常以及姿勢改變。
在重複（連續）靜脈內輸注伊洛前列素的全身性毒性研究中，當劑量超過14ng/kg/min時可出現血壓輕度下降，嚴重的不良反應（低血壓，呼吸功能障礙），只有在極高劑量下才會出現。
嚙齒類或非嚙齒類動物持續靜脈/皮下注射伊洛前列素，劑量超過人體全身治療量的14- 47倍（根據血漿藥物濃度計算），療程26周，未出現任何組織毒性。只出現預期的藥理學作用如低血壓，皮膚發紅，呼吸困難，腸蠕動加快
根據在大鼠中觀察到的Cmax值，在這些腸胃外給藥研究中全身的暴露量大約是吸入給藥所能達到的最大暴露量的3.5倍，正如在大鼠中進行的長達26周的吸入毒性研究中的評價，所能達到的最大劑量48.7ug/kg/day也屬於“未觀察到不良作用的濃度”（NOVAEL）。根據在大鼠中觀察到的AUC值，其吸入後的全身暴露量超過相應的人類患者治療最大約13倍 。
▲潛在的遺傳毒性與致癌性
在遺傳性作用的體內與體外研究中，均未發現任何伊洛前列素具有致突變性的證據。
在對大鼠和小鼠致癌性研究中，未發現伊洛前列素有潛在致癌性。
▲生殖毒性
在大鼠胚胎及胎毒性研究中，持續靜脈給予伊洛前列素，可導致一些幼鼠發生前爪單一趾骨異常，
不存在劑量依賴性。
這些改變並不被認為是真正的致畸作用，但最有可能與本品誘導的器官發生晚期的生長遲緩相關，這是因為本品可導致胎兒胎盤的血液流動學發生改變。可以認為，這種生長遲緩多數情況先是可逆的，並且在出生後的發育過程中可以被代償。在兔以及猴進行比較胚胎毒性研究中，本品在達到超過人類套用數倍的劑量下也並未引起指趾發育異常或其他明顯的組織結構異常。
在大鼠研究中發現乳汁中含有極微量的伊洛前列素。
▲局部耐受性，接觸致敏以及潛在的抗原性
在大鼠吸入伊洛前列素的研究中，給予20微克/毫升的伊洛前列素26周，未出現上呼吸道與下呼吸道明顯的局部刺激性症狀。
在豚鼠身上進行的皮膚致敏作用（極大化檢測）以及抗原性研究中未發現有潛在的致過敏作用。
藥代動力學
▲吸收
肺動脈高壓患者吸入伊洛前列素（伊洛前列素在口含器內劑量為5微克），吸入末期觀察到血清最高藥物濃度為100-200微微克/毫升。這一血漿濃度下降的半衰期約為5-25分鐘。在吸入伊洛前列素30分鐘到1小時之後，中央室內檢測不到伊洛前列素（血漿濃度低於25微微克/毫升）。
▲分布
未進行吸入藥物分布方面的研究。
健康志願者在靜脈輸注伊洛前列素後，穩態表觀分布容積為0.6-0.8升/公斤體重。血漿濃度在30-3000微微克/毫升範圍內時，與血漿蛋白的結合呈濃度依賴性，最高結合率大約為60%，其中75%是與白蛋白結合。
▲代謝
未進行吸入藥物代謝方面的研究。
伊洛前列素主要通過-羧基氧化酶進行大量代謝。原形藥物不能排泄。其主要代謝產物為四去甲-伊洛前列素，這一代謝產物在尿中以自由和結合的4種非對映異構體形式存在。動物實驗表明四去甲-伊洛前列素無藥理活性。體外研究表明無論靜脈給藥或吸入給藥，伊洛前列素在肺內的代謝產物均相同。
▲排泄
未進行吸入藥物排泄方面的研究。
腎功能與肝功能正常的志願者靜脈輸注伊洛前列素後，大多數情況下表現為雙相消除的特點，平均半衰期分別為3-5分鐘以及15-30分鐘。伊洛前列素的總清除率大約為20毫升/公斤體重/分鐘，這表明伊洛前列素存在肝外代謝途徑。
套用3H-伊洛前列素在健康志願者進行質量-平衡研究。靜脈輸注後，總放射性的回收率為81%，尿液與糞便中的回收率分別為68%和12%。代謝產物通過血漿與尿液雙相排除，經計算半衰期分別為2-5小時（血漿）和2-18小時（尿液）。
▲在患者體內的特性
腎功能異常
一項靜脈輸注伊洛前列素的研究表明，終末期腎功能衰竭接受間斷血液透析治療的患者伊洛前列素的清除率（平均CL=52毫升/公斤體重/分鐘）與腎功能衰竭無需接受間斷血液透析治療的患者（平均CL=18±2毫升/公斤體重/分鐘）相比明顯降低。
肝功能異常
由於伊洛前列素主要通過肝臟進行代謝，肝功能的變化將影響藥物的血漿水平。一項對8名肝硬化患者靜脈套用伊洛前列素的研究中，伊洛前列素的平均清除率大約為10毫升/公斤體重/分鐘
年齡與性別
年齡與性別與伊洛前列素的藥代動力學無臨床相關性。
包裝
3毫升I型無色玻璃安瓿，內含2毫升吸入用伊洛前列素溶液 5支/盒
執行標準
進口藥品註冊標準JX20040250
