化合物簡介
基本信息
中文名稱：茚達特羅
英文名稱：indacaterol
英文別名：2(1 H)-QUINOLINONE,5-[(1 R)-2-[(5,6-DIETHYL-2,3-DIHYDRO-1H-INDEN-2-YL)AMINO]-1-HYDROXYETHYL]-8-HYDROXY-; Indacaterol; [3 H]-Indacaterol;
CAS號：312753-06-3
分子式：CHNO
化學結構：
茚達特羅分子量：392.49100
精確質量：392.21000
PSA：85.35000
LogP：3.53980
藥物簡介
茚達特羅為支氣管舒張劑，屬於長效吸入β2受體激動劑(LABA)類，適用於成人慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的維持治療。生產批號H20120232
茚達特羅頭對頭臨床研究數據顯示，與沙美特羅（LABA類早期藥物）相比，茚達特羅可顯著改善中、重度COPD患者的主要臨床評價指標，同時其安全性和耐受性良好;與噻托溴胺（LAMA類藥物）相比，茚達特羅在患者肺功能改善方面療效相當，在緩解呼吸困難和改善生活質量方面顯著優於噻托溴銨。
【通用名稱】馬來酸茚達特羅吸入粉霧劑
【商品名稱】昂潤®比斯海樂®/Onbrez®Breezhaler®
【英文名稱】Indacaterol Maleate Powder for Inhalation
【漢語拼音】Malaisuanyindateluo Xirufenwuji
【適應症】本品為支氣管擴張劑，適用於成人慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的維持治療。
用法用量
用量
推薦劑量
推薦劑量為每次使用比斯海樂（藥粉吸入器）吸入一粒150µg膠囊的內容物，每日一次。僅遵醫囑增加劑量。
應該在每日相同時間，使用本品。
如果漏用一次藥物，下次仍應在次日相同時間用藥。
肝功能損害
輕中度肝功能損害患者無需調整劑量。尚無重度肝功能損害患者套用本品的資料。
腎功能損害
腎功能損害患者無需調整劑量。
用法
僅用於吸入給藥。
只能使用比斯海樂（藥粉吸入器）吸入本品。
本品不得口服。
【規格】150µg（以C24H28N2O3計）
【有效期】24個月
【貯藏】室溫（10～30℃）保存。避免兒童誤取。將膠囊保存在泡罩內僅於使用前取出。
【執行標準】進口藥品註冊標準JX20110174
【成份】
本品活性成份為馬來酸茚達特羅。
化學名稱：（R）-5-[2-（5,6-二乙基二氫茚-2-基氨基）-1-羥乙基]-8-羥基-1H-喹啉-2-酮 馬來酸鹽
化學結構式：
分子式：CHNO·CHO
分子量：508.56
【性狀】
本品為供吸入用的硬膠囊，內容物為白色或類白色粉末。
【藥理毒理】
藥理作用
茚達特羅是一種長效的β2-腎上腺素受體激動劑。
吸入茚達特羅後其在肺內局部發揮支氣管擴張劑的作用。雖然β2-受體是支氣管平滑肌中的主要腎上腺素受體，而β1-受體是心臟中的主要受體，但在人體心臟中也存在β2-腎上腺素受體，占全部腎上腺素受體的10%～50%。雖然尚不清楚這些受體的確切功能，但它們的存在提示了一種可能性，即：即使高選擇性的β2-腎上腺素受體激動劑也可能有影響心臟的作用。
包括茚達特羅在內的β2-腎上腺素受體激動劑藥物的藥理學作用，至少部分來自於細胞內腺苷環化酶的激活，該酶能夠催化三磷酸腺苷（ATP）轉化為環-3’, 5’-一磷酸腺苷（環一磷酸腺苷）。環磷酸腺苷（cAMP）水平升高引起支氣管平滑肌鬆弛。體外研究顯示長效β2-腎上腺素受體激動劑茚達特羅對β2-受體的激動活性高於β1-受體24倍，高於β3-受體20倍。尚不明確這些發現的臨床意義。
毒理研究
遺傳毒性：茚達特羅Ames試驗、V79中國倉鼠細胞染色體畸變試驗與大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：茚達特羅對大鼠的生育力未見損害。大鼠和兔皮下注射茚達特羅，在劑量高達1mg/kg時，未產生致畸性，該劑量分別是人體75ug每日一次劑量的130倍和260倍（以mg/m計算）。
致癌性：轉基因小鼠經口給藥和大鼠吸入給藥的致癌性試驗中未見腫瘤發生率明顯增加。大鼠終生給藥，可見雌性大鼠良性卵巢平滑肌瘤和卵巢平滑肌局灶性增生的發生率增加，給藥劑量大約為人體75ug每日一次劑量的270倍（以mg/m計算）。CB6F1/TgrasH2半合子小鼠經口給予茚達特羅26周，劑量大約為人體75ug每日一次劑量的39000倍（以mg/m計算），未顯示致癌的證據
其他β2腎上腺素受體激動劑也可見雌性大鼠生殖道平滑肌瘤發生率增加，但尚不明確這些發現與人體的相關性。
藥代動力學
茚達特羅是一種有R-構型的手性分子。
藥代動力學的數據來自在健康志願者和COPD患者中開展的多項臨床試驗。
吸收
茚達特羅單劑或多劑吸入給藥後，達到血清峰濃度的中位時間大約為15分鐘。茚達特羅的全身暴露量隨劑量（150µg到600µg）成比例增加。吸入一劑後，茚達特羅絕對生物利用度平均為43%至45%。全身暴露量來自肺和腸道的吸收；約75%的全身暴露量來自肺臟吸收而其餘25%來自腸道吸收。
茚達特羅血清濃度隨每日一次重複給藥而增加。在12～14天內達到穩態。每日一次吸入給藥150µg到600µg之間，茚達特羅的平均蓄積率，即第14天24小時給藥間隔AUC與給藥第1天相比較，在2.9～3.5的範圍內。
分布
在靜脈輸注給藥後，茚達特羅分布容積（Vz）為2557升，顯示藥物分布廣泛。在體外與人血清和血漿蛋白結合率分別為94.1%～95.3%和95.1%～96.2%。
生物轉化
在人體ADME（吸收、分布、代謝、排泄）試驗中，口服放射性標記的茚達特羅後，原型茚達特羅是血清中的主要成分，大約占24小時總藥物相關AUC的三分之一。羥基衍生物是血清中最主要的代謝產物。茚達特羅酚O-葡糖醛酸苷和羥基化茚達特羅是次級主要代謝產物。羥基衍生物的非對映異構體，N-葡糖醛酸苷茚達特羅以及C-和N-脫烷烴產物是已鑑定的進一步代謝產物。
體外研究顯示UGT中只有UGT1A1亞型將茚達特羅代謝成為酚O-葡糖醛酸苷。在重組CYP1A1、CYP2D6、CYP3A4共同孵育實驗中可見氧化代謝產物形成。CYP3A4被認為是茚達特羅羥基化的主要同工酶。體外研究進一步表明，茚達特羅是外排轉運蛋白P-gp的低親和性底物。
排泄
在有尿液收集的臨床試驗中，經尿液排泄的茚達特羅原型藥物通常低於給藥劑量的2%。茚達特羅的平均腎清除率在0.46和1.20升/小時之間。與茚達特羅血清清除率23.3升/小時相比，腎臟清除率在茚達特羅的全身消除中所起到的作用較小(約為全身清除率的2%-5%)。
在一項茚達特羅口服給藥的人體ADME研究中，糞便途徑是主要的排泄途徑，多於尿液途徑。茚達特羅主要以原型母體藥物的形式（占給藥劑量的54%）排泄到人體糞便中，其次是羥基化茚達特羅代謝產物（占給藥劑量的23%）。給藥劑量的90%或更多可從排泄物中回收，達到了物料平衡。
茚達特羅的血清濃度呈現多相下降，平均終末半衰期範圍為45.5～126小時。根據重複劑量給藥後茚達特羅蓄積率計算得到的有效作用半衰期範圍為40～52小時，與觀察到達到穩態約為12～14天的時間相一致。
特殊人群
一項群體藥代動力學分析顯示，年齡(成人至88歲)、性別、體重(32～168kg)、種族對茚達特羅藥代動力學無臨床意義的影響。未提示在種族亞組間存在任何差異。
在輕、中度肝功能損害患者中，茚達特羅的C或AUC無相關改變，與健康受試者相比較，蛋白結合率亦不存在差異。尚未在重度肝功能損害受試者中開展研究。
由於泌尿途徑對全身清除的貢獻非常低，尚未在腎功能損害受試者中開展研究。
相互作用
擬交感神經藥物
與其它擬交感神經藥物(單劑或複方製劑的成分)合用時，可能會使本品的不良反應增加。
本品不應該與其它長效β2-腎上腺素受體激動劑或含有長效β-腎上腺素受體激動劑的藥品合用。
致低血鉀的藥物
β-腎上腺素受體激動劑與甲基黃嘌呤衍生物、類固醇、或非保鉀利尿劑合用可能會增強潛在的低血鉀效應。非保鉀利尿劑，尤其是在超過推薦劑量使用時，可能使服用非保鉀利尿劑（例如袢利尿藥或噻嗪利尿劑）導致的ECG改變或低鉀血症急劇惡化。雖然尚不知曉這些作用的臨床意義，但建議謹慎合用本品和非保鉀利尿劑。
β-腎上腺素受體抑制劑
β-腎上腺素受體抑制劑可能減弱或拮抗β2-腎上腺素受體激動劑的效應。因此，除非有迫切需求，本品不應該與β-腎上腺素受體抑制劑（包括滴眼劑）合用，需要時，應該首選心臟選擇性的β-腎上腺素受體抑制劑，但亦應慎用。
單胺氧化酶抑制劑，三環類抗抑鬱藥和延長QTc間期的藥物
茚達特羅與其他β2-腎上腺素受體激動劑一樣，應該極其謹慎地用於正在服用單胺氧化酶抑制劑、三環類抗抑鬱藥或其他已知能夠延長QTc間期的藥物的患者，因為這些藥物可能增強腎上腺素受體激動劑對心血管系統的效應。已知能夠延長QTc間期的藥物可能增加室性心律失常的風險。
代謝和轉運蛋白藥物
CYP 3A4和P-糖蛋白(P-gp)可抑制茚達特羅清除，使茚達特羅的全身暴露量增加達2倍。本品為期1年、給藥劑量高達推薦劑量2倍的臨床試驗研究結果顯示，因藥物相互作用引起的茚達特羅暴露量增加，並不會引發任何安全性問題。
適應症
本品為支氣管擴張劑，適用於成人慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的維持治療。
不良反應
【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠
尚無妊娠女性使用茚達特羅的資料。在臨床用量的暴露水平，動物實驗未顯示與生殖毒性有關的直接或間接不良反應。與其它β-腎上腺素受體激動劑一樣，茚達特羅可能通過對子宮平滑肌的鬆弛作用而抑制分娩過程。僅在預期受益明顯大於潛在風險時，本品才可用於妊娠女性。
哺乳
尚不清楚茚達特羅及代謝產物是否經人體乳汁分泌。已有的藥代動力學/毒理學資料證明，茚達特羅及代謝產物可在動物乳汁中分泌。尚不能排除對人乳餵養嬰兒的風險。應權衡母乳餵養嬰兒和哺乳女性的受益情況，確定停止母乳餵養還是停用本品治療。
生育力
已觀察到大鼠懷孕率降低。然而，在最高推薦劑量吸入給藥的情況下，茚達特羅不太可能對人體的生殖或生育力產生影響。
【兒童用藥】
尚無兒童（小於18歲）套用本品的資料。
【老年用藥】
雖然隨著年齡的增長會伴有最大血漿藥物濃度和全身暴露量的增加，但老年患者無需調整劑量。
【不良反應】
安全性總結
使用推薦劑量時最常見的不良反應包括：鼻咽炎（14.3%）、上呼吸道感染（14.2%）、咳嗽（8.2%）、頭痛（3.7%）以及肌肉痙攣（3.5%）。大多數不良反應為輕度或中度，不良反應發生率隨治療繼續而降低。
COPD患者吸入本品（推薦劑量）後的不良反應是由於β2-腎上腺素受體激動而產生的全身性效應，但不具有臨床意義。平均心率改變低於每分鐘1次，少見心動過速，且發生率與安慰劑相似。與安慰劑相比，無藥物相關的QTcF延長。顯著性QTcF間期延長[例如男性>450ms；女性>470ms]以及低血鉀的發生率與安慰劑相似。血糖平均最大改變與安慰劑相似。
不良反應列表總結
共4746例中、重度COPD患者參加了本品的III期臨床試驗，茚達特羅的給藥劑量最高達到最大推薦劑量的2倍，最長治療時間為1年。其中2611例患者使用150 µg每日一次，1157例患者使用300 µg每日一次。大約41%為重度COPD患者。患者平均年齡為64歲，其中48%的患者年齡大於或等於65歲，大多數患者(80%)為白種人。
表1匯總了COPD安全性資料庫中的不良反應，採用國際藥事活動醫學用語辭典（MedDRA）系統器官分類進行命名。在每個系統器官分類中，依下列規定（CIOMS III）將不良反應按發生率由高至低依次歸類：非常常見(≥1/10)；常見(≥1/100，<1/10)；不常見(≥1/1000，<1/100)；罕見(≥1/10000，<1/1000)；非常罕見(<1/10,000), 未知（無法準確評估發生率)。
1上市後經驗中已經有套用本品後發生過敏反應的報告，因為是來自無法確定樣本量的自發報告，故不一定能夠可靠地估計發生率或確立與藥物暴露的因果關係。因此發生率是根據臨床研究經驗計算的。
在使用本品600 µg每日一次時，其安全特性總體上與使用推薦劑量時的安全性相當；額外的1個藥物不良反應為震顫（常見）。
關注的不良反應
在III期臨床試驗訪視時，醫務人員觀察到平均17%～20%的患者在吸入藥物後15秒內短時咳嗽，通常持續5秒鐘（目前吸菸者約為10秒鐘）。女性的發生頻率高於男性，吸菸者高於戒菸者。在推薦劑量時，吸入給藥後的咳嗽通常可良好耐受，沒有患者因此退出試驗（咳嗽是COPD疾病症狀之一，僅有8.2%的患者報告咳嗽為不良事件）。無證據表明給藥後的咳嗽與支氣管痙攣、病情加重、疾病惡化或療效不佳有關。
【注意事項】
哮喘相關死亡
一項在哮喘患者中進行的大型安慰劑對照試驗的數據顯示，長效β2-腎上腺素受體激動劑可能增加哮喘相關死亡的風險。尚沒有數據證明長效β2-腎上腺素受體激動劑是否增加COPD患者的死亡率。
美國一項28周、安慰劑對照的研究比較了哮喘常規治療基礎上分別增加沙美特羅（另一種長效β2-腎上腺素受體激動劑）和安慰劑的安全性，結果表明套用沙美特羅的患者哮喘相關的死亡數增加（沙美特羅治療患者中的死亡率為13/13176，而安慰劑治療患者中的死亡率為3/13179；RR 4.37，95% CI：1.25，15.34）。認為哮喘相關死亡風險的增加是包括本品在內的長效β2-腎上腺素受體激動劑的類效應。無充分研究表明本品治療時是否增加哮喘相關的死亡率。尚未明確本品在哮喘患者中的安全性和有效性，因此不適用於哮喘的治療。
本品的臨床試驗中，報告了嚴重的哮喘相關事件，包括死亡。這些試驗的規模尚不足以準確地量化治療組間嚴重哮喘加重發生率的差異。
疾病加重和急性發作
在治療可能危及生命的COPD急性加重時，不能將本品作為初始治療方法。尚未在COPD急性加重的患者中進行本品的研究。在這種情況下不宜使用本品。
不應使用本品緩解急性症狀，即不能用於支氣管痙攣急性發作的急救治療。尚未進行本品緩解急性症狀的研究，不可採用增加劑量緩解症狀。應該吸入短效β2-腎上腺素受體激動劑治療急性症狀。
開始使用本品時，應指導原本規律套用吸入型短效β2-受體腎上腺素激動劑（例如每天4次）的患者停止規律使用這些藥物，僅在需要緩解急性症狀時使用這些藥物。在醫生給患者開本品處方時，應同時將吸入型短效β2-腎上腺素受體激動劑開在處方上，並指導患者如何使用。增加吸入型β2-腎上腺素受體激動劑使用量是疾病加重的信號，提示需要及時給予醫療關注。
COPD可能在幾小時內迅速惡化，也可能在數天或更長的時間內緩慢惡化。如果本品不能繼續控制支氣管痙攣的症狀，或者患者吸入短效β2-腎上腺素受體激動劑的療效降低，或者患者需要比平時吸入更多的短效β2-腎上腺素受體激動劑，這些可能是疾病惡化的信號。在這種情況下，應立刻對患者及其COPD治療方案進行重新評估，不宜超過本品日推薦劑量使用。
本品的過量使用以及與其它長效β2－腎上腺素受體激動劑合用
與其它吸入型β2-腎上腺素受體激動劑一樣，本品的使用不應過於頻繁和高於推薦劑量，不能與含有長效β2-腎上腺素受體激動劑的其它藥物合用，否則可能導致用藥過量。已經報告了與過量使用吸入型擬交感神經藥物相關的具有臨床意義的心血管反應和死亡。
速髮型過敏反應
套用本品後可能出現速髮型過敏反應。如果有過敏反應的表現（特別是，呼吸或吞咽困難，舌、唇和顏面腫脹，蕁麻疹，皮疹)，應該立即停用本品，並選擇替代治療。
矛盾性支氣管痙攣
與其它吸入型β-腎上腺素受體激動劑一樣，本品有可能導致危及生命的矛盾性支氣管痙攣。如果發生矛盾性支氣管痙攣，應該立即停用本品並選擇其它的替代治療。
心血管效應
與其它β-腎上腺素受體激動劑一樣，本品可在一些患者中產生具有臨床意義的心血管效應，表現為心率增加、收縮壓或舒張壓升高，或出現相關症狀。如果有上述反應，可能需要停用本品。另外，已經有β-腎上腺素受體激動劑可引起心電圖（ECG）改變的報告，例如T波低平、QTc間期延長和ST段下降，但尚不清楚這些發現的臨床意義。因此，與其它擬交感神經胺類相似，心血管疾病，尤其是冠狀動脈功能不全、心律失常和高血壓的患者應慎用本品。
並發疾病
與其它擬交感神經胺類相似，患有驚厥疾病或甲狀腺毒症的患者，以及對擬交感神經胺類過敏的患者應慎用本品。有報告顯示靜脈注射β2-腎上腺素受體激動劑沙丁胺醇可加重已有的糖尿病和酮症酸中毒症狀。
低鉀血症和高血糖症
β-腎上腺素受體激動劑可能通過細胞內分流，導致一些患者出現明顯的低鉀血症，從而可能導致心血管方面的不良反應。血鉀降低通常呈一過性，不需要補充治療。吸入高劑量的β2-腎上腺素受體激動劑，可能導致血糖升高。
在本品長期給藥的臨床試驗中，有臨床意義的血鉀顯著降低或血糖變化並不常見，且發生率與安慰劑對照組相似。尚未在控制不佳的糖尿病患者中進行本品研究。
對駕駛和操作機器能力的影響
本品對駕駛和操作機器的能力幾乎無影響。
安全性
對茚達特羅所在的LABA類藥物安全性的關注、尤其是心血管事件的擔憂，主要源於2010年2月18日美國FDA發布的限制LABA類藥物單獨在哮喘病人中使用的通告。FDA基於對沙美特羅（LABA類早期藥物）多中心哮喘研究試驗（SMART）的分析、沙美特羅全國性監測研究(SNS)以及一項2008年由FDA開展的薈萃分析，發現從詢證的角度，沙美特羅具有與哮喘加重相關及死亡風險增加的潛在安全性問題。因此FDA發布通告，要求修改治療哮喘的LABA類藥物的說明書以及制定風險評估及最小化計畫（REMS），規範和限制LABA類藥物在哮喘病人中的使用（但COPD治療用途不在限制之列）。
FDA對沙美特羅哮喘患者的亞群分析發現，
1.接受沙美特羅治療的高加索裔（白種人）和非洲裔患者中哮喘相關死亡的發生率比安慰劑組更高（尤其是非洲裔患者，每萬人新增死亡案例為27，而高加索裔為6；估計與非洲裔患者用藥方式有關）。另外，在FDA所分析的數據中，亞裔、西班牙裔及其他群體中並未發現相關新增死亡案例出現。
2. 17歲以下的青少年尤其是4-11歲的兒童更有可能因沙美特羅而增加哮喘惡化風險（與非LABA組對照，4-11歲患者組的風險差異為千分之十五）
鑒於LABA單用治療哮喘受FDA警告及對藥物心血管事件的擔憂，新一代LABA茚達特羅在研發中，重視安全性數據分析（包括中國人群）。尤其在心血管方面，從ECG、QTc間期、動態心電監測及心血管實驗室數據等來看，不良事件發生率與安慰劑組相似，未發現與茚達特羅相關的安全性問題。另外，自茚達特羅國外上市以來，截止2012年末，已有超過15萬患者年的使用經驗；目前尚而無嚴重不良事件的報導。
1、LABA：長效β受體激動劑
2、LAMA：長效抗膽鹼藥物
