警示語
警示語：由於免疫抑制作用，本品可增加感染機會也可能引發淋巴瘤。有免疫治療和管理實體臟器移植經驗的醫師方可使用本品。使用本品的病人，應在具有一定資質條件的醫療機構內接受管理。負責維持治療的醫師，應該不斷完善病人的隨訪信息。
成份
本品的主要成份為西羅莫司
化學名稱：(3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14S, 15E, 17E, 19E, 21S, 23S, 26R, 27R, 34aS)-9, 10, 12, 13, 14,21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 32, 33, 34, 34a-十六氫-9, 27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-羥基-3-甲氧環己基]-1-甲基乙基]-10, 21-二甲氧-6, 8, 12, 14, 20, 26-六甲基-23, 27-環氧-3H-吡啶並[2, 1-c][1, 4]氧雜氮雜三十一環烯-1, 5, 11, 28, 29 (4H, 6H, 31H)-戊酮
化學結構式：
西羅莫司片分子式：CHNO
分子量：914.2
性狀
本品為三角形糖衣片，印有“Rapamune 1mg”紅色字樣，除去包衣後顯類白色。
適應症
西羅莫司適用於13歲或以上的接受腎移植的患者，預防器官排斥。建議西羅莫司與環孢素和皮質類固醇聯合使用。推薦對所有接受西羅莫司治療的患者進行治療藥物血藥濃度監測。
規格
1mg
用法用量：
西羅莫司僅供對免疫抑制療法和處理腎移植患者有經驗的醫師使用。接受此藥物的患者應在配備相應的實驗室和輔助的醫療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫師應有患者隨訪所必備的完整資料。
建議西羅莫司與環孢素和皮質類固醇聯合使用。
西羅莫司用於口服，每日1 次，固定地與或不與食物同服。
因為壓碎、咀嚼或切開後的片劑的生物利用度尚未確定，因此不推薦這樣的使用方法。應給不能服用片劑的患者處方口服溶液並指導使用方法。
移植後應儘可能早地開始服用西羅莫司。建議西羅莫司的服用應在服用環孢素口服溶液（改進型）和/或環孢素膠囊（改進型）[環孢素微乳劑（改進型）]4 小時後（見[藥物相互作用]）。
根據不穩定的西羅莫司血藥濃度頻繁調整西羅莫司劑量有可能導致用藥過量或用藥不足，因為西羅莫司的半衰期較長。一旦西羅莫司的維持劑量被調整，患者至少應在新的維持劑量下堅持服用7~14天，然後再在血藥濃度監測下進行進一步的劑量調整。在大部分患者中，劑量調整可以依據簡單比例計算：新的西羅莫司劑量=當前的劑量×（目標血藥濃度/當前血藥濃度）。當需要大幅度提高西羅莫司的谷濃度時，可考慮在新的維持劑量基礎上給予一劑負荷劑量：西羅莫司負荷劑量=3×（新的維持劑量－當前維持劑量）。西羅莫司的最大給予劑量不可超過 40mg/日。如果估計西羅莫司一日的服用劑量由於額外的一劑負荷劑量而超過 40mg，可將負荷劑量在兩天以上給予。服用負荷劑量後，西羅莫司的谷濃度至少應在 3～4天后進行監測。
已證明 2mg西羅莫司口服溶液與 2mg西羅莫司片臨床等價，因此，可以等量互換。但是，更大劑量的西羅莫司口服溶液與更大劑量的片劑的臨床等價性尚不可知（見 【藥代動力學】）。
為使西羅莫司的吸收差異降至最小，本藥應恆定地與食物或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4介導的西羅莫司的代謝和潛在加強由 P-糖蛋白（P-gp）介導的西羅莫司從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉運，因而不可用於送服西羅莫司。
低至中度免疫風險患者
西羅莫司與環孢素合用：對於新腎移植受者，建議西羅莫司與環孢素和皮質類固醇聯合使用。首次應服用西羅莫司的負荷量，即維持量的 3倍劑量。對腎移植患者的建議負荷量為 6 mg，維持量為 2 mg/日。為了使西羅莫司的血藥濃度維持在目標範圍之內，應監測西羅莫司血藥濃度。雖然在臨床試驗中所用負荷量為 15 mg和維持量為 5 mg/日是安全有效的，但對於腎移植患者，2 mg以上的劑量在療效上的益處尚不明確。每日服用西羅莫司口服溶液 2 mg的患者，其總體的安全性優於每日服用西羅莫司口服溶液 5 mg的患者。
血藥濃度監測
當改變西羅莫司劑量時，以及在同服 CYP3A4 強誘導劑或抑制劑期間，建議對所有患者，尤其是那些可能出現藥物代謝變化、13 歲或以上但體重低於 40 kg 以及肝損傷患者進行西羅莫司谷濃度監測。（見 【藥物相互作用】）
血藥濃度監測不應作為調整西羅莫司劑量的唯一依據。應仔細觀察臨床體徵/症狀、組織活檢和實驗室參數。
對於按 1mg置換 1mg的原則停服口服溶液而改服片劑的患者，建議監測全血谷濃度 1或 2周，以保證血谷濃度在推薦的目標範圍內。
當與環孢素合用時，西羅莫司血谷濃度應保持在一個目標濃度範圍之內（見 【臨床試驗】和【藥代動力學】）。
在聯合服用環孢素的對照臨床試驗（試驗 1和 2）中，移植後 12個月期間的西羅莫司的平均全血谷濃度（以色譜法測定值表示），2mg/日治療組約為 7.2 ng/mL（3.6～11.2 ng/mL[10%-90%區間]），5mg/日治療組約為 13.6 ng/mL（8.0～22.4 ng/mL[10%～90%區間]）。（所有報導的西羅莫司濃度為色譜法所測值或已經轉換為色譜法所測值。）
一項在 24名中國腎移植後腎功能穩定成年患者中進行的臨床藥理學研究中，使用西羅莫司 1mg片劑進行每日一次個體化治療劑量給藥後，對西羅莫司的穩態藥代動力學特徵進行了評價。使用色譜法進行測定，西羅莫司標準劑量（2mg/日）平均穩態血谷濃度大約為 7.1ng/mL(範圍 4.2～9.6ng/mL[10%～90%]）。
方法學
上述推薦的西羅莫司 24小時血谷濃度範圍監測基於色譜法。有數種方法已經用於檢測西羅莫司的全血濃度。對於全血濃度，色譜法（HPLC UV或者 LC/MS/MS）測得的數據比免疫法測得的數據平均約低 20%。根據目前的臨床實踐，色譜法和免疫測定法都可用於檢測西羅莫司的全血濃度。由於測得的西羅莫司的全血濃度基於不同的使用方法，因此，這些不同的方法測得的濃度值不可互換（見 【注意事項】– 警告和一般注意事項和【藥代動力學】）。應根據所使用的西羅莫司谷濃度測定方法來調整目標濃度範圍。關於不同測定方法的一篇討論登在 Clinical Therapeutics, Volume 22,Supplement B, April 2000。
劑量調整
低體重患者
年齡在 13歲及以上但體重不超過 40 kg的患者的起始劑量應根據體表面積調整至 1 mg/m 2 /日。負荷劑量應調整至 3 mg/m 2 。
肝功能損害患者
建議肝功能損害患者西羅莫司的維持劑量可減少約 1/3 至 1/2。西羅莫司的負荷劑量不需要調整。對於肝功能損害患者，建議監測西羅莫司的血谷濃度。
腎功能損害患者
不需要調整西羅莫司的負荷劑量。不需要因為腎功能損害而調整劑量。
兒童用藥
在 13歲以下兒童患者中西羅莫司的安全性和療效尚未確定。
已經在 13歲及以上低至中度免疫風險的兒童中進行了西羅莫司的安全性及有效性的研究。在這類 13歲及以上兒童人群中使用西羅莫司已經得到充分的、對照良好的成人服用西羅莫司口服溶液的臨床試驗支持。這些試驗中特別對兒童腎移植患者的藥代動力學數據進行了分析（見【藥代動力學】
老年患者用藥
不需調整劑量。
不良反應：
最常見的不良反應（在>10% 的患者身上出現）為血小板減少、貧血、發熱、高血壓、低鉀血症、低磷酸鹽血症、尿道感染、高膽固醇血症、高血糖、高甘油三酯血症、腹痛、淋巴囊腫、外周水腫、關節痛、痤瘡、腹瀉、疼痛、便秘、噁心、頭痛、血肌酐水平升高以及血乳酸脫氫酶水平升高 (LDH)。
以下列出的不良反應頻率包括以西羅莫司為基礎治療的患者報告的不良反應。總的來說，與服用西羅莫司有關的不良事件是劑量/濃度依賴性的。不良反應的發生率可能隨西羅莫司血藥谷濃度的升高而升高。
下述不良反應基於臨床研究和上市後經驗。
在各系統器官分類中，將不良反應按發生率（可能出現該不良反應的患者數）高低分類列出，分類標準如下：很常見(≥ 1/10)；常見(≥ 1/100 至 < 1/10)；不常見(≥ 1/1000 至 < 1/100)；罕見(≥1/10,000 至 < 1/1000)；未知（根據可用數據無法評估）。
在每個頻率分組中，不良反應以嚴重程度遞減的次序排列。
多數患者都使用免疫抑制方案，該方案包含西羅莫司與其他免疫抑制劑合用。
部分不良反應的說明
在腎移植人群的維持治療方案中，將鈣調磷酸酶抑制劑轉換為西羅莫司的安全性和療效尚未明確。一項試驗研究，對腎移植維持治療方案中的鈣調磷酸酶抑制劑轉換為西羅莫司（目標血藥濃度為 12～20ng/mL）的安全性和療效進行評估。停止入選基線腎小球濾過率小於 40mL/min的患者（n=90），在這類病人中，一些嚴重不良事件（包括肺炎、急性排斥、移植物失去功能和死亡）的發生率在西羅莫司治療組（n=60，腎移植術後中位數時間為 36個月）較高。
西羅莫司與鈣調磷酸酶抑制劑聯合套用，有可能增加鈣調磷酸酶抑制劑誘發溶血性尿毒綜合徵/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA）的風險。（見【注意事項】 -在新腎移植患者中，不使用鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）的免疫抑制方案）
在移植腎功能延遲恢復的患者中，西羅莫司可能會延遲腎功能的恢復。（見[注意事項] - 腎功能）
曾報告出現局灶性節段性腎小球硬化症。
間質性肺病
接受免疫抑制治療（包括西羅莫司）的患者有無明確感染原的間質性肺病發生，有些可能是致命的。這類疾病包括非感染性肺炎、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）（發生頻率較低）和肺纖維化。在有些病例中，停用西羅莫司或減少劑量可以消除這種間質性肺病。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風險也隨之升高（見 【注意事項】 - 間質性肺病）。
潛在病毒感染
在接受免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療的患者中，觀察到與 BK 病毒相關的腎病和進行性多灶性白質腦病（PML）。這種感染可能與嚴重或致命的後果相關，包括腎移植物失去功能（見【注意事項】- 潛在病毒感染）。
肝毒性
有肝毒性的報導，包括西羅莫司谷濃度升高（即，超過治療濃度水平）導致的致命性肝壞死。
癒合不良
有移植手術後癒合不良的報導，包括筋膜開裂、切口疝和吻合部位（如傷口、血管、氣道、輸尿管、膽道等）破裂。
兒童
在高免疫風險的兒童腎移植受者（年齡不足 18歲）中進行的對照臨床試驗對西羅莫司的安全性進行了評估，此高免疫風險定義為發生一次或一次以上急性移植排斥反應的病史，和/或存在腎活檢證實的慢性移植物腎病（見[臨床試驗]）。與鈣調磷酸酶抑制劑為基礎的治療相比，西羅莫司與鈣調磷酸酶抑制劑和皮質類固醇類聯合套用與腎功能減退（肌酐升高））、血脂異常（包括但不限於血清甘油三酯和膽固醇升高）和尿路感染等高發生率有關。既往臨床研究的治療方案（繼續使用西羅莫司和鈣調磷酸酶抑制劑）並非適用於成人或兒童患者。
在另外一項針對 20 周歲及以下腎移植患者的研究中，評估了從移植後開始的免疫抑制方案中（包含使用西羅莫司和鈣調磷酸酶抑制劑以及巴利昔單抗誘導劑的全劑量的免疫抑制方案）逐步停用皮質類固醇（從移植後的六個月開始）的安全性。在 274 位入選患者中，有 19 (6.9%) 位患者報告出現移植後淋巴組織增生性異常 (PTLD)。在移植前已知 EBV 血清反應陰性的 89 位患者中，有 13(15.6%) 位患者出現 PTLD。所有出現 PTLD 的患者都不滿 18 周歲。
沒有足夠的經驗可以推薦在兒童和青少年身上使用西羅莫司。
可疑不良反應報告
在藥品獲得上市許可後實行可疑不良反應報告很重要。這樣可以繼續監測藥品的效益/風險平衡。醫務人員應報告任何可疑不良反應。
其它臨床經驗
在接受西羅莫司治療的患者中還有發生精子缺乏的報導，大多數患者停用西羅莫司後會出現好轉。
報告出現卵巢囊腫和月經失調（包括閉經和月經過多。有症狀的卵巢囊腫患者應進行進一步評估。絕經前女性的卵巢囊腫發生率可能高於絕經後女性。在某些患者中，停用西羅莫司即可解決卵巢囊腫和月經失調問題。
在接受西羅莫司治療的患者中已有出現難辨梭狀芽孢桿菌小腸結腸炎的報導。
禁忌：
本品禁用於對西羅莫司、西羅莫司的衍生物或對本品中任何成份過敏的患者。
注意事項：
警告
增加感染機會和可能引發淋巴瘤
免疫抑制有可能增加對感染的易感性，並有可能增加發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機會。在試驗1 和試驗2 中，雷帕鳴®治療組的患者，淋巴瘤和淋巴組織增生的發生率為0.7-3.2%，而硫唑嘌呤和安慰劑對照組的發生率為0.6-0.8%。免疫系統過度抑制也會增加感染的易感性，包括機會性感染，如肺結核、致命性感染和敗血症。雷帕鳴®僅供對免疫抑制療法和治療實體器官移植患者有經驗的醫師使用。接受此藥物的患者應在配備有相應的實驗室和輔助醫療設施及人員的機構內進行治療。負責維持治療的醫師應有患者隨訪所必備的完整資料。
超敏反應
與服用西羅莫司相關的超敏反應包括過敏性/過敏樣反應、血管性水腫、剝脫性皮炎和過敏性血管炎（見 【不良反應】）。
肝移植－死亡率增加、移植物失功及肝動脈血栓（HAT）
在一項對新肝移植患者進行的試驗中發現，西羅莫司與他克莫司聯合使用與死亡率增加和移植物失功相關（22%%聯合組對比9%單用他克莫司組）。這些患者中許多在死亡時或臨近死亡時有感染的跡象。在該試驗及另一項對新肝移植患者進行的試驗中，西羅莫司與環孢素或他克莫司聯合使用與HAT 發生率升高相關（7%%聯合組對比2%單用他克莫司組），大部份HAT 發生於移植後30 天內，並且大多導致了移植物失功或死亡。
在肝移植患者中進行了一個臨床試驗，將在移植後 6～144個月的患者隨機分組為從鈣調磷酸酶抑制劑轉換為西羅莫司治療組和繼續使用鈣調磷酸酶抑制劑(CNI)治療組 。 比較發現，在 12 個月時轉換組並未顯示出 GFR較基線水平明顯改善（腎小球濾過率）方面的優越性（分別為 -4.45 mL/min和 -3.07 mL/min）。西羅莫司轉換組與 CNI 繼續組相比，該研究也沒有顯示出移植物功能失去或死亡率（缺少生存期數據）的非劣效性 。 該試驗證明，與繼續使用鈣調磷酸酶抑制劑組相比，雖然該差異無統計學意義，但轉換為西羅莫司治療組患者死亡率增加。在 12 個月時，西羅莫司轉換組的研究提前中止、總體不良事件（特別是感染）和活檢證明的急性肝移植排斥的比率都明顯高於 CNI 繼續組。
西羅莫司作為免疫抑制劑用於肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。
肺移植－氣管吻合處開裂
新肺移植接受者接受包括西羅莫司在內的免疫抑制治療，有病例報導發生氣管吻合處開裂，大部分為致命性的。
與 CYP3A4和/或P-gp的強效抑制劑和誘導劑的相互作用
不推薦西羅莫司與 CYP3A4和/或 P-gp的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅黴素、泰利黴素和克拉黴素）或 CYP3A4和/或 P-gp 的強效誘導劑（如：利福平和利福布丁）聯合使用（見 [藥代動力學] - 代謝和 [藥物相互作用]）。西羅莫司在腸壁和肝臟中由 CYP3A4同功酶進行廣泛代謝。CYP3A4的抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升。CYP3A4的誘導劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降（見 【藥物相互作用】）。
一般注意事項
西羅莫司僅供口服給藥。
尚未有充足臨床研究證實西羅莫司在具有高免疫風險患者使用，因此不建議在該患者群使用。
血管性水腫
服用西羅莫司與血管性水腫的形成有關。西羅莫司與其他已知能引起血管性水腫的藥物合用時，如血管緊張素轉換酶抑制劑，可能會增加血管性水腫形成的風險。
傷口癒合和積液
在接受西羅莫司治療的患者中有傷口癒合不良或延遲的報導，包括淋巴囊腫和傷口開裂。體外研究顯示， 哺乳動物的雷帕黴素靶分子（mTOR）抑制劑，如西羅莫司，可抑制某些生長因子的產生，從而影響血管生成、成纖維細胞增生和血管通透性。淋巴囊腫（一種已知的腎移植手術併發症）在接受西羅莫司治療的患者中更為常見，並與劑量相關。應注意手術操作以最大限度減少這一併發症。醫學研究資料表明，體重指數（BMI）大於 30Kg/m 2 的患者，發生傷口癒合不良的風險增高。
在接受西羅莫司治療的患者中還有積液的報導， 包括外周水腫、淋巴水腫、胸腔積液和心包積液（包括在兒童和成人中出現的對血流動力學有顯著影響的積液）。
皮膚惡性腫瘤
免疫抑制有可能增加對感染的易感性，並有可能增加發生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機會。因此，服用西羅莫司的患者應通過穿著防護衣和使用高保護係數的防曬霜來限制暴露於陽光和紫外線。
高脂血症
在腎移植患者中的套用西羅莫司有可能引起需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。因此，必須對患者監測高脂血症的發生。
在臨床試驗 1和 2中，使用西羅莫司組與使用硫唑嘌呤或安慰劑對照組相比，發生更多的需要治療的血清總膽固醇值和血清甘油三酯值增加（見 【不良反應】）。與安慰劑相比，使用西羅莫司組的高膽固醇血症（43%～46%）和高甘油三酯血症（45%～57%）的發生率增加。
有臨床意義的高脂血症在腎移植患者中有較高的發生率。因而在開始給予包括西羅莫司在內的免疫抑制治療前，對已患有高脂血症的患者應仔細地權衡利弊。同樣，對於患有嚴重頑固性高脂血症的患者，應重新評估繼續西羅莫司治療的風險/益處。
所有服用西羅莫司的患者應該用實驗室檢查監測高脂血症的發生，一旦發生高脂血症，應採取相應的干預治療，如飲食控制、鍛鍊和降脂藥物（如全美膽固醇教育計畫指南所列）。
在接受西羅莫司+環孢素或撤除環孢素後接受西羅莫司患者的臨床試驗中，高達 90%的患者需要使用降脂藥物（如他汀類、貝特類）來治療高脂血症和高膽固醇血症。儘管進行了降脂治療，仍然有 50%患者的空腹血清膽固醇水平>240 mg/dL且甘油三酯水平高於推薦目標水平。同時服用西羅莫司和 HMG-CoA還原酶抑制劑導致發生不良事件，如 CPK 升高 （3%）, 肌痛（6.7%）和橫紋肌溶解（<1%）。在這些臨床試驗中，患者人數太少，且隨訪時間太短，無法評價西羅莫司對心血管死亡率的長期影響。
橫紋肌溶解症
在臨床試驗中，西羅莫司和 HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物共同服用，耐受良好。對於服用西羅莫司的患者，無論是否與環孢素合用，都應監測血脂的升高，聯合服用 HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時，應監測這些藥品說明書中所描述的橫紋肌溶解症的可能發生以及其他不良反應的發生情況。
腎功能
由於長期聯合使用環孢素和西羅莫司與腎功能下降相關，故在使用期間，應密切監測腎功能。與環孢素和安慰劑或環孢素和硫唑嘌呤對照組患者相比，環孢素和西羅莫司組患者的血清肌酐值較高，而腎小球濾過率較低（試驗 1和 2）。在這兩項試驗中，環孢素和西羅莫司組與對照組相比，腎功能下降的程度更大。因此，當聯合使用西羅莫司和環孢素時，應監測腎功能。當聯合使用西羅莫司片和他克莫司時，也應密切監測患者的腎功能。在血清肌酐水平升高的患者中，應考慮對免疫抑制療法進行適當調整。包括停用西羅莫司和/或環孢素和/或他克莫司。與繼續使用環孢素的患者相比，成功撤除環孢素治療的患者的血肌酐水平較低，而計算的腎小球過濾率較高，並且惡性腫瘤發生率較低。不建議繼續聯合使用環孢素和西羅莫司作為維持治療。在低至中度免疫風險患者中，只有當這種與環孢素聯合治療的利益大於風險時，才能考慮在移植後進行聯合治療 4個月以上的個體患者中繼續這種治療。在使用已知對腎功能損害的藥物（如氨基糖苷類和兩性黴素 B）時，應格外小心。
在移植腎功能延遲恢復的患者中，西羅莫司可能會延遲腎功能的恢復。
腎小球濾過率<40ml/min的患者中轉換為西羅莫司治療
在一項評價腎移植術後 6～120個月由鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）轉換為西羅莫司作為維持治療的研究中（見 【臨床試驗】），在西羅莫司治療組的分層研究中發現，腎小球濾過率<40ml/min的患者，嚴重不良事件發生率較高，包括肺炎、急性排斥反應、移植物失去功能和死亡。在腎移植維持治療的患者中從 CNI轉換為西羅莫司的安全性和有效性尚未得到確證。
在新腎移植患者中，不使用鈣調磷酸酶抑制劑（CNI ）的免疫抑制方案
在新腎移植患者中，使用西羅莫司（不使用鈣調磷酸酶抑制劑）的安全性和有效性尚未得到確證。兩個多中心臨床研究顯示，接受西羅莫司、嗎替麥考酚酯（MMF）、皮質類固醇和 IL-2受體拮抗劑治療的新腎移植患者與接受鈣調磷酸酶抑制劑、 MMF、皮質類固醇和 IL-2受體拮抗劑治療的患者相比較，急排的發生率明顯增高，死亡率也較高。在使用西羅莫司而不使用鈣調磷酸酶抑制劑的新腎移植患者中，對腎功能較好的益處並未表現出來。根據後續臨床研究的信息，初次腎移植時，不建議將西羅莫司、嗎替麥考酚酯和皮質類固醇與 IL 2 受體抗體 (IL2R Ab) 誘導聯合使用。另外應該注意的是在其中一個實驗中曾短期使用過達克珠單克隆抗體治療。
西羅莫司與鈣調磷酸酶抑制劑聯合套用，有可能增加鈣調磷酸酶抑制劑誘發溶血性尿毒綜合徵/血栓性血小板減少性紫癜/血栓性微血管病 (HUS/TTP/TMA) 的風險。
蛋白尿
建議定期檢測尿蛋白量。在一項評價腎移植後 6～120個月由鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）轉換為西羅莫司作為維持治療的患者療效的臨床研究中發現，轉換後 6～24個月，在患者中普遍觀察到尿蛋白量增加（與繼續使用 CNI 的患者相比較，蛋白尿發生率分別為 23.6%和 12.8%，見【不良反應】和 [臨床試驗]）。在轉換為西羅莫司治療的患者，如果轉換前就已出現較多蛋白尿（尿蛋白/肌酐≥0.27），轉換後尿蛋白的排泄量也明顯增加。這項研究報導 2%的患者出現新發的腎病綜合症，而CNI 治療組為 0.4%。而轉換為西羅莫司的患者中出現腎病範圍蛋白尿（定義為尿蛋白比肌酐>3.5）的比例為 9.2%，CNI組為 3.7%。在某些患者中，停用西羅莫司後尿蛋白排泄減少。在腎移植維持治療的患者中從 CNI轉換為西羅莫司的安全性和有效性尚未得到確證。
間質性肺病
接受免疫抑制治療（包括西羅莫司）的患者有無明確感染原的間質性肺病發生，有些可能是致命的。這類疾病包括非感染性肺炎、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）（發生頻率較低）和肺纖維化。在有些病例中，停用西羅莫司或減少劑量可以消除這種間質性肺病。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風險也隨之升高（見 【不良反應】）。
潛在病毒感染
免疫抑制治療患者，機會性感染風險增加，包括激活潛在病毒感染。。這包括與 BK 病毒相關性腎病（在接受包括西羅莫司在內的免疫抑制劑的患者中，已經發現了該病症）。這種感染可能會導致嚴重後果，包括腎功能惡化和移植腎失去功能（見 【不良反應】）。監測患者可能有助於識別存在 BK 病毒相關性腎病風險的患者。對於有 BK病毒相關性腎病證據的患者，應考慮降低免疫抑制強度。
在接受免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療的患者中，有進行性多灶性白質腦病（PML），有時是致命性的病例報告。PML通常表現為偏癱、淡漠、意識模糊、認知障礙和共濟失調。PML的危險因素包括免疫抑制治療和免疫功能受損。在免疫抑制治療患者中，報告存在神經症狀的患者，臨床醫師應在診斷中考慮 PML，並按照臨床指示，向神經科醫師諮詢。在出現 PML的患者中，應該考慮降低免疫抑制劑的用量。在移植患者中，臨床醫師還應該考慮降低免疫抑制強度對移植物的風險。（見 【不良反應】- 潛在病毒感染）。
鈣調磷酸酶抑制劑誘發的溶血性尿毒綜合徵/ 血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA）
西羅莫司與鈣調磷酸酶抑制劑聯合套用，有可能增加鈣調磷酸酶抑制劑誘發 HUS/TTP/TMA的風險。
聯合使用血管緊張素轉化酶（ACE ）抑制劑
聯合服用西羅莫司和血管緊張素轉化酶抑制劑導致血管神經性水腫型反應。
預防性抗微生物治療
在未接受預防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報導。因而應在移植後進行為期一年的預防卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。
建議在移植後進行 3個月的巨細胞病毒（CMV）預防治療，尤其是對 CMV疾病易感的患者。
西羅莫司血藥濃度監測方法
推薦的西羅莫司 24小時血谷濃度範圍檢測基於色譜法。目前的臨床經驗，色譜法和免疫測定法都可用於檢測西羅莫司的全血濃度。這些不同的方法測得的濃度值不可互換（見【用法用量】和【藥代動力學】）。
西羅莫司與 CYP3A4 和/或P-gp 強效抑制和誘導劑藥物相互作用
不推薦西羅莫司與 CYP3A4和/或 P-gp的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅黴素、泰利黴素和克拉黴素）或 CYP3A4和/或 P-gp 的強效誘導劑（如：利福平和利福布丁）聯合使用（見 【藥物相互作用】）。
避孕
在西羅莫司治療開始前、治療維持期間和治療停止後 12周內，應採取有效的避孕措施。
高危患者中的使用
在高危患者中停用環孢素的安全性和療效未被充分研究，因此不推薦使用。此類患者包括：停用環孢素前發生 Banff 93 III級急性排斥反應或血管性排斥反應的患者、依賴透析的患者、血清肌酐值>4.5mg/dL 的患者、黑人患者、再次移植患者、多器官移植患者以及群體反應性抗體水平高的患者。
疫苗接種
免疫抑制劑可能影響疫苗接種的療效。如果在免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療期間接受疫苗接種，疫苗的有效性可能降低。在西羅莫司治療期間應避免使用活疫苗。
需告知患者的內容
應將完整的說明書提供給病人。應告知育齡婦女在妊娠期使用西羅莫司的潛在危險，以及在西羅莫司治療開始前、治療維持期間和停藥後 12周內，應採取有效的避孕措施（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
實驗室檢查
對於接受濃度監測下服用西羅莫司的患者，應監測西羅莫司的全血濃度。在下列患者中，必需密切監測西羅莫司血藥濃度：藥物代謝改變的患者、年齡≥13歲而體重在 40公斤以下的患者、肝功能損害患者、以及同時服用強效的 CYP3A4的誘導劑和抑制劑的患者（見 【藥物相互作用】）。對於肝功能受損嚴重的患者，建議根據清除率下降情況將維持劑量減少一半（見 【用法用量】）。由於這些患者的半衰期延長，在負荷劑量或劑量更改後，應延長藥品治療性監測時間，直至達到穩定濃度。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
妊娠
在孕婦中進行西羅莫司的研究仍處空白或有限。在動物試驗中，西羅莫司對胚胎/胎兒的毒性，表現為死胎和胎兒體重減輕（同時伴有骨骼骨化延遲）。
在妊娠期間，只有西羅莫司的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時才能使用本品。
有效避孕須知：見[注意事項] –一般注意事項，避孕
妊娠分類C：在大鼠0.1mg/kg 及以上各劑量組（按體表面積校正約為臨床劑量的0.2-0.5 倍），西羅莫司對胚胎和胎兒有毒性，表現為死胎和胎兒體重減輕（同時伴有骨骼骨化延遲）。但無畸胎出現。雷帕鳴®與環孢素聯合使用，鼠的胚胎/胎兒死亡率比單用雷帕鳴®高。給予雌兔毒性劑量的雷帕鳴®0.05 mg/kg（按體表面積校正約為臨床劑量的0.3-0.8 倍）對胎兔的發育無影響。尚未在孕婦中進行充分且對照良好的臨床試驗。在雷帕鳴®治療開始前、治療期間和治療停止後12 周內，應採取有效的避孕措施。在妊娠期間，只有在使用西羅莫司的潛在益處超過對胚胎/胎兒的潛在危險時，才可以使用。
哺乳期用藥
西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動力學和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對於哺乳期嬰兒潛在的不良反應，應根據此藥物對母親的重要性來決定終止哺乳還是終止用藥。
兒童用藥：
西羅莫司用於13 歲以下兒童患者的安全性和療效尚未確定。
已經在 13歲及以上低至中度免疫風險的兒童中進行了西羅莫司片劑和口服液的安全性及有效性的研究。在這類 13歲及以上兒童人群中使用西羅莫司片劑和口服液已經得到充分的、對照良好的成人服用西羅莫司口服溶液的臨床試驗支持。這些試驗中特別對兒童移植患者的藥代動力學數據進行了分析（見 【藥代動力學】）。
在兒童和青少年（年齡不足 18歲）腎移植受者中進行了一項對照性臨床試驗，這些受者被認為有高免疫風險，即有發生一次或一次以上急性移植排斥反應的病史，和/或存在腎活檢證實的慢性移植物腎病。試驗所獲得的安全性和療效信息，不支持西羅莫司口服溶液或片劑與鈣調磷酸酶抑制劑和皮質類固醇類長期聯合使用，因為與鈣調磷酸酶抑制劑相比，這種免疫抑制方案與血清脂類代謝異常和腎功能惡化的發生率增加相關，而在急性排斥、移植物存活以及患者存活方面對患者無額外獲益（見 【藥代動力學】）。
老年用藥：
在西羅莫司片的臨床試驗中，未包括足夠數量的 65歲及以上的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。西羅莫司血谷濃度數據提示，對於老年腎移植患者，不需根據年齡來調整劑量。年輕患者和老年患者之間的回響差別沒有進行鑑定。總體來說，對於老年患者的劑量選擇應謹慎，考慮到老年人肝功能和心功能的減弱或者其他合併症或合用其他藥物的發生頻率較高，通常從劑量範圍的低端開始治療。
藥物相互作用：
已知西羅莫司是細胞色素P-450（CYP3A4）和P-糖蛋白（P-gp）的作用底物。CYP3A4 和P-gp 的誘導劑可降低西羅莫司的血藥濃度，而CYP3A4 和P-gp 的抑制劑可增加西羅莫司血藥濃度。
環孢素：
環孢素是CYP3A4 和P-gp 的作用底物和抑制劑。已證明其在和西羅莫司合用時，能增加西羅莫司的血藥濃度。聯合服用西羅莫司和環孢素時，應監測橫紋肌溶解症的發生情況。基於環孢素膠囊（改進型）的影響，建議應在服用環孢素口服溶液（改進型）和/或環孢素膠囊（改進型）[環孢素微乳劑（改進型）]4 小時後服用西羅莫司（見[用法用量]）。
在一項單劑量藥物-藥物相互作用試驗中，24 例健康志願者同時或在服用新山地明軟膠囊（環孢素膠囊[改進型]）300 mg 四小時後服用西羅莫司（雷帕鳴®片劑）10 mg。與新山地明軟膠囊聯合服用時，西羅莫司的平均Cmax 和AUC 分別比單獨服用西羅莫司上升了512%和148%。但在服用新山地明軟膠囊（環孢素膠囊[改進型]）4 小時後服用，西羅莫司的Cmax和AUC 比單獨服用西羅莫司均上升了33%。
在一項多劑量試驗（150 例牛皮癬患者）中，西羅莫司按0.5，1.5 和3.0 mg/m2/日服用，同時服用山地明口服溶液（環孢素口服溶液）1.25 mg/kg/日，與單獨服用西羅莫司相比，西羅莫司的平均谷濃度增加了67-86%。西羅莫司谷濃度的個體間差異（變異係數CV%）為39.7-68.7%。多劑量西羅莫司對服用山地明口服溶液（環孢素口服溶液）後的環孢素谷濃度無明顯影響，但CV%（85.9-165%）高於以往試驗所測數值。
細胞色素CYP3A4 和P-糖蛋白（P-gp）的抑制劑和誘導劑
不推薦西羅莫司與CYP3A4 和/或P-gp 的強效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅黴素、泰利黴素和克拉黴素）或CYP3A4 和/或P-gp 的強效誘導劑（如：利福平和利福布丁）聯合使用（見[注意事項] - 警告）。西羅莫司在腸壁和肝臟中被CYP3A4 同功酶廣泛代謝，並且可被P-gp 藥物流出泵從小腸上皮細胞逆轉運至腸腔。西羅莫司在小腸細胞和腸腔間的潛在循環使之可被CYP3A4不斷代謝。因此，西羅莫司的全身吸收和吸收後的消除可被作用於上述兩種蛋白的藥物所影響。CYP3A4 和P-gp 抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升；而CYP3A4 和P-gp 誘導劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降。對於需要使用CYP3A4 的強效抑制劑或強效誘導劑的患者，建議考慮改用對CYP3A4 抑制或誘導作用較弱的藥物。
當西羅莫司與CYP3A4 底物或者抑制劑和/或誘導劑合用時，需謹慎。可抑制CYP3A4 而升高西羅莫司血藥濃度的物質還包括（但不限於）：
·鈣通道阻滯劑：地爾硫卓、尼卡地平、維拉帕米。
·抗真菌藥：克霉唑、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑。
·抗生素：克拉黴素、紅黴素、泰利黴素、醋竹桃黴素。
·胃腸道動力調節藥：西沙必利、甲氧氯普胺。
·其它藥物：溴隱亭、西咪替丁、環孢素、達那唑（炔睪醇）、HIV-蛋白酶抑制劑（如利托那韋、茚地那韋）。
·西柚汁
可誘導CYP3A4 而降低西羅莫司的血藥濃度的物質還包括（但不限於）：
·抗驚厥藥：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英。
·抗生素：利福布丁、利福平、利福噴丁。
·草藥製劑：聖約翰草[St. John’s Wort]（貫葉連翹，金絲桃素）。
西羅莫司與以下部分藥物同時服用時的藥代動力學相互作用討論如下。與以下藥物的相互作用進行了研究：
地爾硫卓：地爾硫卓是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制劑；如果與地爾硫卓合用，應監測西羅莫司的濃度並在需要時調整劑量。18 例健康志願者同時口服西羅莫司口服溶液10 mg 和地爾硫卓120 mg，西羅莫司的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的Cmax，tmax和AUC 分別增加1.4、1.3 和1.6 倍。西羅莫司不影響地爾硫卓或其衍生物（去乙醯地爾硫卓和去甲基地爾硫卓）的藥代動力學。
紅黴素：紅黴素是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制劑，應監測西羅莫司的濃度並考慮對這兩種藥物適當減少劑量；不推薦西羅莫司片劑與紅黴素同時服用（見[注意事項] - 警告）。24 例健康志願者同時口服西羅莫司口服溶液2 mg，每日1 次和紅黴素片劑（達穩態濃度）800 mg，每8 小時1 次，西羅莫司和紅黴素的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的Cmax和AUC 分別增加4.4 和4.2 倍，而tmax增加0.4 小時。紅黴素的Cmax和AUC 分別增加1.6 和1.7 倍，而tmax增加0.3 小時。
酮康唑：酮康唑是CYP3A4 和P-gp 的強效抑制劑；不推薦雷帕鳴®與酮康唑同時服用（見[注意事項]- 警告）。服用雷帕鳴®口服溶液後，多劑量服用酮康唑顯著影響西羅莫司的吸收速率和程度，反映在西羅莫司的Cmax、tmax 和AUC 分別增長了4.3 倍、38%和10.9 倍。然而西羅莫司的終末半衰期無變化。單劑量西羅莫司不影響酮康唑12 小時的穩態血漿濃度。
利福平：利福平是CYP3A4 和P-gp 的強效誘導劑；不推薦雷帕鳴®與利福平同時服用（見[注意事項]- 警告）。給予14 例健康志願者多劑量服用利福平600 mg/日，連續14 日，接著單劑量服用西羅莫司口服溶液20mg，西羅莫司的口服劑量清除率大幅上升了5.5 倍（範圍為2.8-10），表明AUC 和Cmax分別平均下降約82%和71%。對於需要服用利福平的患者，應考慮改用酶誘導作用較小的治療藥物。
維拉帕米：維拉帕米是CYP3A4 和P-gp 的底物和抑制劑；應監測西羅莫司的濃度並考慮對這兩種藥物適當減少劑量。26 例健康志願者同時服用西羅莫司口服溶液2 mg，每日1 次，和維拉帕米180mg，每12 小時1 次（達穩態濃度），西羅莫司和維拉帕米的生物利用度明顯受影響。西羅莫司的Cmax和AUC 分別增加2.3 和2.2 倍，而tmax無明顯變化。維拉帕米的藥理活性S-對映體的Cmax和AUC 均增加1.5 倍，而tmax減少1.2 小時。
不需調整劑量即可同時服用的藥物
下列藥物在研究中未發現有臨床意義的藥物間藥代動力學的相互作用。西羅莫司可與這些藥物同時服用，且無需調整劑量。
·阿昔洛韋
·阿托伐他汀
·地高辛
·格列本脲
·硝苯地平
·炔諾孕酮/炔雌醇（Lo/Ovral）
·潑尼松龍
·磺胺甲基異噁唑/甲氧苄氨嘧啶（複方新諾明）
其它藥物-食物的相互作用
服用西羅莫司片劑後，西羅莫司的生物利用度可因進食而受到影響。為儘可能地減少血藥濃度差異，西羅莫司應恆定地與或不與食物同服。
西柚汁可減緩由CYP3A4 介導的西羅莫司的代謝和潛在加強由P-gp 介導的西羅莫司從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉運。這種果汁不可用於送服西羅莫司片劑。
藥物-草藥的相互作用
St. John’s Wort（貫葉連翹）可誘導CYP3A4和P-gp。由於西羅莫司是細胞色素CYP3A4和P-gp的共同底物，因此，在接受西羅莫司治療的患者中使用St. John’s Wort 可導致西羅莫司的血藥濃度降低。
HMG-CoA 還原酶抑制劑、貝特類藥物
聯合服用西羅莫司與HMG-CoA 還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時，應監測橫紋肌溶解症的發生情況。
鈣調磷酸酶抑制劑
在聯合服用西羅莫司和鈣調磷酸酶抑制劑的患者中，有鈣調磷酸酶抑制劑誘發的溶血性尿毒綜合徵/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA）的病例報導。
疫苗
免疫抑制劑可能影響疫苗接種的反應。因而在雷帕鳴®治療期間，疫苗的效應可能減小。應避免使用活疫苗；活疫苗包括（但不限於）麻疹、流行性腮腺炎、風疹、口服脊髓灰質炎、卡介苗、黃熱病、水痘和TY21a 傷寒。
藥物-實驗室檢查相互作用
未進行西羅莫司與常用臨床實驗室檢查的相互作用方面的試驗。
藥物過量：
雖然曾收到西羅莫司服用過量的報導，但這方面的經驗仍有限。一般來說， 藥物過量所產生的不良反應與 【不良反應】章節中所列舉的相一致。 對所有服用過量的病例，均應採取一般性支持治療措施。根據西羅莫司水溶性差而與紅細胞結合率高的特點，可以預計透析不能有效地排出本藥。小鼠和大鼠的急性口服致死劑量超過 800 mg/kg。
藥理毒理：
作用機制
西羅莫司抑制由抗原和細胞因子（白介素[IL]-2、IL-4 和IL-15）激發的T 淋巴細胞的活化和增殖，此作用機制與其它免疫抑制劑截然不同。西羅莫司亦抑制抗體的產生。在細胞中，西羅莫司與免疫嗜素，即FK 結合蛋白-12（FKBP-12）結合，生成一個免疫抑制複合物。此西羅莫司FKBP-12 複合物對鈣調磷酸酶的活性無影響。此複合物與哺乳動物的西羅莫司靶分子（mTOR，一種關鍵的調節激酶）結合，並抑制其活性。此種抑制阻遏了細胞因子驅動的T 細胞的增殖，即抑制細胞周期中G1 期向S 期的發展。
實驗模型研究表明，西羅莫司可延長小鼠、大鼠、豬和/或靈長目動物的同種異體移植物（腎、心、皮膚、胰島、小腸、胰-十二指腸和骨髓）的存活期。西羅莫司可逆轉大鼠的心和腎同種異體移植的急性排斥反應，並延長預致敏化大鼠的移植器官存活期。在一些研究中，西羅莫司的免疫抑制作用可持續至停止治療後6 個月。此種免疫耐受性作用是同種抗原特異性的。
在嚙齒類動物的自身免疫疾病模型中，西羅莫司抑制與下列疾病有關的免疫介導反應：系統性紅斑狼瘡、膠原蛋白引發的關節炎、自身免疫性I 型糖尿病、自身免疫性心肌炎、實驗性過敏性腦脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性眼色素層視網膜炎。
藥效學
在腎移植6 個月後低至中度免疫風險的患者中，口服雷帕鳴®（劑量為2mg/天和5mg/天），與硫唑嘌呤或安慰劑相比，可顯著降低器官排斥的風險（見[臨床試驗]）。15mg 的起始劑量和每日5mg 的維持劑量與6mg 的起始劑量和每日2mg 的維持劑量相比，沒有可論證的療效優勢。應監測血藥濃度使西羅莫司藥物濃度保持在一個目標濃度範圍之內（見[用法用量]）。
致癌、致突變和對生育能力的損害
在小鼠和大鼠中進行了致癌試驗。在為期86 周的雌性小鼠試驗中，給予30-120 倍於臨床使用劑量（2mg/天）（按體表面積校正）的西羅莫司，與對照組相比，惡性淋巴瘤在各個劑量水平均有統計學意義的顯著性增加。在另一個小鼠試驗中，給予3-16 倍於臨床使用劑量（2mg/天）（按體表面積校正）的西羅莫司，與對照組相比，所有劑量組雄性小鼠的肝細胞癌和肝細胞腺瘤被認為與西羅莫司有關。在為期104 周的大鼠試驗中，給予劑量等於或者低於臨床使用劑量2mg/天（按體表面積校正），沒有顯著性的發現。
在體外微生物回復突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、小鼠淋巴瘤細胞正向突變試驗以及體內小鼠微核試驗中，西羅莫司均無基因毒性。
在雄性和雌性大鼠中，分別給予10 倍或2 倍於臨床使用劑量2mg/天（按體表面積校正）的西羅莫司，生育能力略微降低。雄性大鼠中，有觀察到睪丸、附睪、前列腺和細精管萎縮及精子數量減少。雌性大鼠中，觀察到卵巢和子宮減小，在一試驗中，當停止給藥後，精子數量的減少是可逆性的。在為期4 周的猴試驗中，靜脈給予約相當於臨床使用劑量（按體表面積校正）的西羅莫司，發現睪丸的管狀衰退。
藥代動力學：
對健康志願者、兒童患者、肝功能損害患者和腎移植患者進行了口服後的西羅莫司藥代動力學測定。
在低至中度免疫風險的腎移植成人患者，每日多劑量給予2mg 雷帕鳴®，與環孢素和皮質類固醇合用，其藥代動力學參數總結於下表：
在低至中度免疫風險的腎移植患者中，每日2mg 西羅莫司的穩態藥代動力學參數（均數±標準差）a,b
西羅莫司片a: 在服用雷帕鳴®4 小時之前，服用環孢素。
b: 基於移植後1 個月和3 個月的數據。
c: 6 個月以後的平均Cmax。
通過LC/MS/MS 法測定腎移植患者西羅莫司血藥濃度，發現西羅莫司全血谷濃度與AUCτ,ss具有顯著相關性。在重複的、每天兩次給藥和未設起始負荷量的多劑量試驗中，平均西羅莫司全血谷濃度在起始治療的6 天（達到穩態）內增加約2-3 倍。大部分患者（負荷量為維持劑量的3 倍時）在給藥一天內即達到幾近血藥穩態濃度（見[用法用量]和[注意事項]）。
吸收
服用西羅莫司口服溶液後，在健康志願者中，西羅莫司迅速吸收，單劑量口服後的平均達峰時間約為1 小時；在腎移植受者中，多劑量口服後的平均達峰時間約為2 小時。服用西羅莫司口服溶液後的西羅莫司的系統利用度低，約為14%。與口服溶液相比，服用片劑後西羅莫司的平均生物利用度可提高約27%。西羅莫司片劑與口服溶液不是生物等價的；但是，在2mg 水平被證明是臨床等價的（見[臨床試驗]和[用法用量]）。在穩定的腎移植患者中，按照3-12 mg/m服用西羅莫司口服溶液後，西羅莫司的濃度與劑量成比例。
食物的影響：為儘可能地減少西羅莫司血藥濃度差異，雷帕鳴®應恆定地與或不與食物同服（見[用法用量]）。在服用西羅莫司的健康志願者中，與禁食相比，高脂肪餐（861.8 千卡，54.9%的熱量來源於脂肪）可使西羅莫司總的暴露量（AUC）從23%增加至35%。根據評估的西羅莫司劑型的不同，食物對西羅莫司的Cmax的影響也不同。
西柚汁可減緩由CYP3A4 介導的雷帕鳴®的代謝和潛在加強由P-gp 介導的雷帕鳴®從小腸上皮細胞向腸腔的逆轉運，因而不可用於送服西羅莫司。
分布
在穩定的腎移植受者中，服用雷帕鳴®口服溶液後西羅莫司的血液/血漿比的平均值（±標準差）為36±18，表明西羅莫司廣泛分布入血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積（Vss/F）的平均值為12±8 L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結合（約92%）。在男性中，西羅莫司的結合主要與血清白蛋白（97%）、α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關。
代謝
西羅莫司為CYP3A4和P-gp的作用底物。西羅莫司可被腸壁和肝臟中的CYP3A4同功酶廣泛代謝，並且可被P-gp藥物流出泵從小腸上皮細胞逆轉運至腸腔。CYP3A4和P-gp的抑制劑可增加西羅莫司的濃度。CYP3A4和P-gp的誘導劑可降低西羅莫司的濃度（見[注意事項] – 警告和[藥物相互作用]）。西羅莫司經O-去甲基化和/或羥化被廣泛代謝。在全血中可檢測到7個主要代謝物，包括羥基化、去甲基化和羥基去甲基化代謝物。其中一些亦可在血漿、糞便和尿液中檢測到。在人的全血中，西羅莫司為主要成份，且其免疫抑制活性達總活性的90%以上。
排泄
健康志願者中單劑量服用[14C]標記的西羅莫司口服溶液後，放射活性的大部分（91%）出現在糞便中，僅少量（2.2%）經尿排泄。穩定的腎移植患者，多劑量給藥後的末端消除半衰期（t1/2）的均數±標準差估計為62±16 小時。
下表為在III 期臨床試驗中觀察到的西羅莫司血藥濃度（色譜法測得的數值）見（[臨床試驗]）
西羅莫司片特殊人群的藥代動力學
肝功能損害：分別給予肝功能正常的志願者和按Child-Pugh 分級為A 型（輕度）、B 型（中度）和C 型（重度）的肝功能損害患者單劑量西羅莫司。與肝功能正常組的數據相比，輕度、中度和重度肝功能損害組的西羅莫司的AUC 值，分別高出43%、94%和189%， Cmax 均值沒有統計學顯著差別。隨著肝功能損害的嚴重程度的增加，西羅莫司的平均半衰期也平穩增加，而西羅莫司的單位體重清除率的平均值降低。
輕至中度肝功能損害患者雷帕鳴®的維持劑量應減少約1/3，重度肝功能損害患者減少大約1/2（見[用法用量]）。在輕、中和重度肝功能損害患者中，無需對雷帕鳴®的負荷劑量進行調整。所有肝功能損害患者均需進行血藥濃度監測（見[用法用量]）。
腎功能損害：腎功能損害對於西羅莫司的藥動學的影響尚不清楚。但在腎功能正常的受試者中，本品或其代謝物從腎臟排泄極少（2.2%）。腎功能損害患者也無需對雷帕鳴®的負荷量和維持量進行調整（見[用法用量]）。
兒童：西羅莫司的藥代動力學數據來源於在兒童腎移植患者中進行的濃度監測下給藥試驗，這些兒童患者同時接受環孢素和皮質類固醇治療。其中21例服用片劑，1例服用口服溶液，其全血谷濃度目標範圍分別為10-20 ng/mL和5-15 ng/mL。6-11歲年齡組兒童（8人）服用劑量的均數±標準差為1.75±0.71 mg/日 （0.064±0.018 mg/kg，1.65±0.43mg/m2），12-18歲年齡組兒童（14人）服用劑量的均數±標準差為2.79±1.25mg/日（0.053±0.015 mg/kg，1.86±0.61 mg/m2）。取血液樣本做西羅莫司藥代動力學評估時，大部分（80%）兒童患者在每天一次性服用環孢素後16小時服用西羅莫司。
兒童腎移植患者的西羅莫司（多劑量，濃度監測）的藥代動力學參數（均數±標準差）a,b
西羅莫司片a: 西羅莫司與環孢素口服溶液（改進型）（如新山地明口服溶液）和/或膠囊（改進型）（如新山地明軟膠囊）聯合服用。
b: 以液相色譜/串聯質譜測定法（LC/MS/MS）檢測。
c: 口服劑量清除率用體重（kg）或體表面積（m）修正。
靠血液透析或腹膜透析維持的穩定的慢性腎功能衰竭兒童患者的西羅莫司（單劑量1，3，9，15mg/m）的藥代動力學參數（均值±標準差）*
西羅莫司片*所有受試對象服用西羅莫司的口服溶液
老年患者：在西羅莫司的臨床試驗中，無足夠量的資料證明年齡65 歲以上的患者的反應是否與年輕患者相異。服用雷帕鳴®口服溶液或者片劑後，年齡65 歲以上的腎移植患者的西羅莫司谷濃度數值與年齡在18-65 歲的成人人群的數值相近。
性別：男性西羅莫司清除率比女性低12%；男性的半衰期明顯長於女性，分別為 72.3 小時和61.3 小時。不需要按性別調整劑量。
種族：在使用西羅莫司口服溶液或片劑和環孢素口服溶液（改進型）（如新山地明口服溶液）和/或環孢素膠囊（改進型）（如新山地明軟膠囊）（見[臨床試驗]）III 期臨床試驗中，在移植後6 個月內，黑人患者（n=190）與非黑人患者（n=852）之間的平均西羅莫司谷濃度無顯著差異。
在一項開放、非隨機、多中心、連續性臨床研究中對西羅莫司的全血谷濃度進行了評價，該研究在首次接受異體腎移植的中國成年患者中進行，患者在接受 3個月的西羅莫司聯合 CsA誘導治療後，進行 CsA減量（階段 I）或 CsA停藥（階段 II）。總療程長達 12個月。根據方案，在本研究中對西羅莫司的劑量進行調整，以保持全血谷水平在前 3個月內保持在 6～12 ng/mL，並對 CsA的劑量進行調整，使全血谷水平在前 3個月內保持於 125～250 ng/mL。對西羅莫司的劑量進行調整，使全血谷濃度水平在本研究的階段 I及其後維持於 6～12 ng/mL，並在本研究階段 II的第 4～6個月保持於 12～20 ng/mL、第 7～12個月保持於 10～20 ng/mL。對 CsA的劑量進行調整，使全血谷水平在研究第 I階段第 4個月結束時保持於 50～100 ng/mL；在研究第 2階段中，每周將 CsA劑量減少約25%，使其在第 4個月結束時停用。在研究階段 I中，以平均日劑量 2.1mg進行給藥時觀察到的西羅莫司平均全血谷濃度在 1個月時達到最大值（9.31ng/mL），此後西羅莫司的平均血谷水平維持於8.30～8.69ng/mL之間。在研究階段 II中，以平均劑量 2.8mg進行給藥時觀察到的西羅莫司平均血谷濃度在 3個月時達到最大值（10.72ng/mL），此後西羅莫司的平均血谷水平維持於 8.53～10.33ng/mL之間。對本研究中 112名患者的 804個西羅莫司血谷濃度數據進行群體藥代動力學分析，表觀口服清除率和表觀分布容積的平均值（%CV）分別估計為 10.1L/h（23.8%）和 3670L（56.7%）。西羅莫司日劑量、西羅莫司血谷濃度和 CsA血谷濃度的中位值（範圍）分別為 2.0 (0.5～6.0) mg、8.25(1.5～30.6) ng/mL和 104 (0～508) ng/mL。在本研究中，西羅莫司日劑量、西羅莫司血谷濃度和 CsA血谷濃度的平均值（± SD）分別為 2.64 ± 1.07 mg、8.83 ± 3.69 ng/mL和 126 ± 110 ng/mL。
使用西羅莫司 1mg片劑對中國穩定異體腎移植成年患者（n=24）進行每日一次個體化治療劑量（1～4mg/日）給藥後，結果顯示與食物或合併用藥一起使用或不一起使用時，西羅莫司的穩態藥代動力學特徵相當。在使用 CsA作為合併用藥的患者中觀察到的穩態 CsA血谷濃度水平範圍為約 30至 110 ng/mL。在本研究中，在合併使用和未合併使用 CsA治療的患者中未發現西羅莫司 PK 有明顯差異。在所有研究受試者中，觀察到的西羅莫司穩態藥代動力學結果總結於下表之中。
中國穩定異體腎移植患者中，每日一次個體化口服劑量的西羅莫司給藥後穩態西羅莫司藥代動力學結果
貯藏：
遮光，密閉，在25°C以下保存
包裝
鋁塑包裝，10 片/板，10 板/盒。或鋁塑包裝，10 片/板，3 板/盒。或鋁塑包裝，10 片/板，1 板/盒。
有效期
24 個月。
執行標準
進口藥品註冊標準：JX20080137
