化合物簡介
基本信息
中文名稱：硝酸異山梨酯
中文別名：異山梨醇硝酸酯; 1,4:3,6-二脫水-D-山梨醇二硝酸酯;硝基異山梨醇酯
英文名稱：isosorbide dinitrate
英文別名：Isosorbide dinitrate; [(3S,3aS,6R,6aS)-3-nitrooxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate; Isosorbide Dinitrate;Isoket Spray
CAS號：87-33-2
分子式：CHNO
硝酸異山梨酯結構式：
分子量：236.13600
精確質量：236.02800
PSA：128.56000
物化性質
外觀與性狀：為白色結晶性粉末;無臭。熔點68〜72℃。在丙酮或氯仿中易溶,在乙醇中略溶,在水中微溶。
密度：1.65g/cm
熔點：700C
沸點：365.9ºC at 760 mmHg
閃點：186.6ºC
折射率：1.537
儲存條件：庫房低溫通風乾燥,防火,與氧化劑分開存放
安全信息
包裝等級：II
危險類別：1.1A
海關編碼：3004909090
危險品運輸編碼：UN 2907
危險類別碼：R5; R22
安全說明：S36
危險品標誌：Xn
生產方法
1.山梨醇溶液經脫水環合,與硝酸酯化而得。
2.製法: 於裝有攪拌器、溫度計的反應瓶中,加入發煙硝酸50g,濃硫酸7.5g,攪拌下冷卻至10℃,慢慢滴加由脫水山梨醇(2)10g(固體)與1mL水微熱溶解得到的液體,保持反應液溫度在10～15℃,加完後保溫反應2h。攪拌下將反應物倒入7倍量的冰水中,充分攪拌析晶。抽濾,水洗至中性,乾燥,得粗品。將粗品加入1.5倍量的95%的乙醇中,加熱溶解,活性炭脫色回流30min。趁熱抽濾,冷至10℃以下,抽濾析出的結晶,乙醇洗滌,低溫乾燥,得硝酸異山梨醇酯 。
用途
硝酸異山梨酯為血管擴張藥，主要藥理作用是鬆弛血管平滑肌。總的效應是使心肌耗氧量減少，供氧量增多，心絞痛得以緩解。臨床可用於治療各種類型冠心病心絞痛和預防發作。靜脈滴注可用於治療充血性心衰，各種類型的高血壓急症和手術前高血壓的控制 。
藥典標準
【鑑別】（1)取本品約10mg，置試管中，加水lml與硫酸2ml，混勻，溶解後放冷，沿管壁緩緩加硫酸亞鐵試液3ml，使成兩液層，接界面顯棕色。(2) 在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。(3) 本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集473圖）一致。
【檢查】 硝酸鹽 取本品0.25g，加水5ml，振搖5分鐘，濾過，濾液置試管中加硫酸5ml，混勻，放冷，沿管壁緩緩加硫酸亞鐵試液5ml，使成兩液層，接界面不得立即顯棕色。有關物質 取本品，加流動相超聲使溶解並定量稀釋製成每lml中約含lmg的溶液，作為供試品溶液；另精密稱取2 -單硝酸異山梨酯對照品和單硝酸異山梨酯對照品，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每lml中各約含0.5mg的混合溶液，精密量取lml，置100ml量瓶中，再精密加人供試品溶液lml，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照髙效液相色譜法（附錄V D )試驗。用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-水（25 ：75)為流動相；檢測波長為210nm。取對照溶液20µl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使硝酸異山梨酯峰的峰高約為滿量程的20% ，2-單硝酸異山梨酯峰與單硝酸異山梨酯峰的分離度應大於2.0。在精密量取供試品溶液和對照溶液各20pl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的1.1倍，供試品溶液的色譜圖中如有與2 -單硝酸異山梨酯峰與單硝酸異山梨酯峰保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，均不得過0.5%，其他單個雜質峰的峰面積不得大於對照溶液中硝酸異山梨酯峰面積的0.5倍(0.5 %） ，雜質總量不得過1.0 %。乾燥失重 取本品，置矽膠乾燥器中，乾燥至恆重，減失重量不得過0.5% ( 附錄Ⅷ L )。
【含量測定】照高效液相色譜法（附錄V D)測定。色譜條件與系統適用性試驗 用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇-水（54：46)為流動相；檢測波長為230nm。理論板數按硝酸異山梨酯峰計算不低於5000，硝酸異山梨酷峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。測定法 取本品約25mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇適量使溶解，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20µl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取硝酸異山梨酯對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得 。
【類別】血管擴張藥。
【貯藏】密封保存。
藥物說明
藥理學
參見硝酸甘油。硝酸異山梨酯可直接鬆弛平滑肌，尤其是血管平滑肌，對毛細血管後靜脈血管的舒張作用較小動脈更為持久，對心肌無明顯直接作用。由於容量血管擴張，靜脈回心血流量減少，降低心臟前負荷，同時外周阻力血管擴張，血壓下降，使左心室射血阻力減少，又使心臟後負荷下降，心臟前後負荷的降低使心肌耗氧量減少。
藥代動力學
作用較持久，能維持4h以上。口服後經胃腸道吸收完全，不受食物的影響，服藥後15～20min起效，30～120min血漿血藥濃度達高峰。口服該藥吸收後經肝代謝，脫硝基生成2和5-單硝基異山梨醇酯，代謝產物仍有活性，半衰期1.5～4h，有活性的代謝產物最終經腎臟排泄。舌下含化2.5～5mg，血藥濃度6min達峰值，半衰期45min，有效作用時間持續10～60min。
適應症
用於冠狀粥樣硬化性心臟病心絞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治療、預防與急救。
禁忌症
1.禁用於貧血、頭部創傷、腦出血、嚴重低血壓和血容量不足以及硝酸鹽類藥物敏感的患者。
2.青光眼者禁用。
用法和用量
1.異山梨酯，每次5～20mg，每天 3～4次；為減少耐藥性發生，可分別於上午7時，中午12時和下午5時口服。
2.異山梨酯緩釋片，每次20mg，每隔12小時服1次；為防止耐藥性，可於上午8時和中午12時各服藥1次，需要時可增至每天4片或更多。
3.膠囊：易順脈緩釋膠囊，每次20mg，每天 2～3次或每次40mg，每天1～2次。
4.噴霧劑：易順脈口腔噴霧劑，向口腔內噴1～3次，每次間隔30秒；異山梨酯噴霧劑，心絞痛1～3噴，每次隔30秒，噴入口腔；在急性心肌梗死或急性心衰時，開始可用1～3噴，在5min內無反應時可以再噴1次，如果在10min內無改善，在嚴密血壓監測下也可繼續噴入。導管引起的冠狀動脈痙攣，在插入導管操作之前可噴1～2次。
5.欣舒氣霧劑：對準口腔按2～4下，可達有效劑量1.25～2.5mg。急救預防給藥，需要時即刻使用，治療給藥，每天3～4次。
6.針劑：愛倍，藥物劑量可根據患者反應調整給藥，一般有效劑量為每小時2～7mg。最優溶度：5mg加入500ml的生理鹽水中或5%葡萄糖液中，振搖數次，得到50μg/ml濃度；為減少輸液量，可用輸液泵按每小時2～7ml（2～7mg）輸入。異山梨酯用法用量同愛倍。
不良反應
1.心血管系統：可有體位性低血壓（表現為眩暈、暈厥、面頰和頸部潮紅等）、心動過速、多汗等。降壓過快可致心絞痛症狀加重，極少發生心動過緩。
2.消化系統：可有口乾、噁心、嘔吐等。
3.其他：可有頭痛、煩躁、視力模糊、耳鳴、皮疹、剝脫性皮炎等。
禁忌症
青光眼患者禁用。
注意事項
1.（1）腦出血或頭顱外傷；（2）肥厚型及限制型心肌病；（3）心包填塞；（4）甲狀腺功能亢進；（5）直立性低血壓；（6）孕婦及哺乳婦女；（7）顱內壓增高、嚴重貧血慎用舌下給藥；（8）心肌梗死伴高血壓、心動過速或心力衰竭、胃腸高動力或吸收不良綜合徵慎用緩釋劑。
2.硝酸異山梨酯可能引起反應遲緩而影響操作機器或駕駛車輛，與酒精共用時此效應更明顯。
3.硝酸異山梨酯氣霧劑溶液只能噴入口腔中而不能吸入。
4.按不同患者的需要和耐受性調整用量。
5.長期含服可產生耐藥性，停藥一周左右療效才恢復。
6.大量或長期使用後需停藥時，應逐漸遞減用量，以防撤藥時心絞痛反跳。
7.藥物過量可表現為口唇指甲發紺、眩暈、頭脹、氣短、明顯乏力、心率快而弱、發熱、甚至抽搐等。
8.因藥物過量而發生低血壓時，應抬高兩腿，以利靜脈血回流。如仍不能糾正，加用α受體激動藥如去氧腎上腺腎上腺腎上腺素或甲氧明（不用腎上腺素）；如血中存在變性血紅蛋白，應吸入高流量氧，重症可靜脈注射亞甲藍。
藥物的相互作用
1.與西地那非同用可引起嚴重的低血壓，嚴禁西地那非與一種硝酸鹽製劑同用。
2.降壓藥或血管擴張藥可使硝酸異山梨酯的體位性降壓作用增強。
3.硝酸異山梨酯可增強三環類抗抑鬱藥的低血壓和抗膽鹼效應。
4.硝酸異山梨酯可使二氫麥角鹼的血藥濃度升高，降壓作用加強。
5.與乙醯膽鹼、組胺合用時，療效可減弱。
6.擬交感胺類藥（如去氧腎上腺腎上腺腎上腺素、去甲腎上腺上腺上腺素、腎上腺素或麻黃鹼）可降低硝酸異山梨酯的抗心絞痛效應。
7.酒精可加重硝酸異山梨酯的不良反應。
中毒
硝酸異山梨酯（消心痛、硝異梨醇、硝酸脫水山梨醇酯、異舒吉）的作用與硝酸甘油相似，但較持久，舌下含服用於急性心絞痛發作，口服用於預防發作，治療充血性心衰。近年也用於治療支氣管哮喘、門脈高壓、賁門失遲緩症、頑固性呃逆、脈管炎疼痛、咯血及急性肺水腫等。舌下含服2～5min起效，作用持續2～4h，口服15～30min起效，每次5～10mg，2～3/d。靜滴每次10～30mg，加入5%葡萄糖液300～500ml中以20～30滴/min的速度滴入，滴速視病情調整。小鼠經口LD50為1.1～1.7g/kg，經腹腔注射LD50為0.72g/kg。口服過量或靜點速度過快可發生不良反應或中毒 。
臨床表現
1.不良反應
如頭痛、頭昏、頭脹、噁心、嘔吐、面部潮紅、皮膚紅斑、味覺異常、腹痛、腹瀉。
2.中毒表現
（1）神經系統表現：頭痛、頭暈、失眠、煩躁。
（2）心血管系統表現：心動過速、出汗、眩暈、低血壓，甚至昏迷。偶見心動過緩，傳導阻滯。
（3）其他：偶見血尿、嘔吐嘔血、痰中帶血及剝脫性皮炎等。
治療
硝酸異山梨酯中毒的治療要點為：
1.出現不良反應立即停藥。
2.口服中毒者給予催吐、洗胃，藥用炭口服；皮膚吸收中毒，套用肥皂洗滌皮膚，減少皮膚的再吸收。
3.出現低血壓、休克等，改善血液循環灌注，給予升壓藥物糾正休克。
4.其他對症治療，皮疹出現套用脫敏治療，嘔吐者立即給予止吐治療等 。
製劑
片劑：5mg；氯化鈉注射液、葡萄糖注射液：100ml:10mg
專家點評
有學者認為，所有硝酸酯類耐受性出現均與持續給藥有關，有時不得不使用更大劑量才能得到滿意的血流動力學效果。耐受性的原因可能是藥物動力學改變，或者是血管壁巰基釋放不足，從理論上後者可以用N-乙醯半胱氨酸或含巰基藥物糾正。但臨床尚無一致結論。為避免耐受性，最簡單的方法是低劑量間歇性給藥，以保證每天有一個無硝酸酯類的間隔時間，尤其適用於勞力性心絞痛的防治 。
片劑
功能主治
本品冠心病的長期治療；心絞痛的預防；心肌梗死後持續心絞痛的治療；與洋地黃和/或利尿劑聯合套用，治療慢性充血性心力衰竭；肺動脈高壓的治療。
用法用量
口服：預防心絞痛，一次5～10mg，一日2～3次，一日總量10～30mg由於個體反應不同，需個體化調整劑量。舌下給藥：一次5mg，緩解症狀。
劑型
片劑
不良反應
用藥初期可能會出現硝酸酯引起的血管擴張性頭痛，還可能出現面部潮紅、眩暈、直立性低血壓和反射性心動過速。偶見血壓明顯降低、心動過緩和心絞痛加重，罕見虛脫及暈厥。
禁忌
急性循環衰竭(休克、循環性虛脫)；嚴重低血壓(收縮壓<90mmHg)；急性心肌梗死伴低充盈壓(除非在有持續血流動力學監測的條件下)；肥厚梗阻型心肌病；縮窄性心包炎或心包填塞；嚴重貧血；青光眼；顱內壓增高；原發性肺動脈高壓；對硝基化合物過敏者。
注意事項
低充盈壓的急性心急梗死、主動脈或二尖瓣狹窄、體位性低血壓、顱內壓增高者慎用。不應突然停止用藥，以避免反跳現象。
成份
本品主要成份硝酸異山梨酯。
性狀
本品為白色或類白色粉末。
孕婦及哺乳期婦女用藥
動物實驗中未觀察到對胚胎的毒性效應，但除非確有必要方可用於孕婦。不清楚ISDN是否經乳汁排泌，故哺乳期婦女應慎用。
兒童用藥
兒童用藥的安全性及效果均不確定。
藥物相互作用
與其他血管擴張劑、鈣拮抗劑、β受體阻滯劑、降壓藥、三環抗抑鬱藥及酒精合用，可增強本類藥物的降血壓效應。可加強二氫麥角鹼的升壓作用。同時使用類固醇類抗炎藥可降低本藥的療效 。
藥理作用
單硝酸異山梨酯（ISMN）為二硝酸異山梨酯的主要生物活性代謝物，與其它有機硝酸酯一樣，主要藥理作用是鬆弛血管平滑肌。ISMN釋放氧化氮（NO），NO與內皮舒張因子相同，激活鳥苷酸環化酶，使平滑肌細胞內的環鳥苷酸（cGMP）增多，從而鬆弛血管平滑肌，使外周動脈和靜脈擴張，對靜脈的擴張作用更強。靜脈擴張使血液瀦留在外周，回心血量減少，左室舒張末壓和和肺毛細血管楔嵌壓（前負荷）減低。動脈擴張使外周血管阻力、收縮期動脈壓和平均動脈壓（後負荷）減低。冠狀動脈擴張，使冠脈灌注量增加。總的效應是使心肌耗氧量減少，供氧量增多，心絞痛得以緩解。致癌和致突變現象動物實驗未觀察到。
