化合物簡介
2-單硝酸異山梨酯
基本信息
中文名稱：2-單硝酸異山梨酯;
中文別名：2-硝酸異山梨酯(STORE BELOW +4 DEGR C)；2-硝酸異山梨酯;
英文名稱：Isosorbide 2-nitrate;
英文別名：[(3R,3aR,6S,6aS)-3-hydroxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan-6-yl] nitrate；2-Ismn;Glucitol,1,4:3,6-dianhydro-,2-nitrate,D;1,4:3,6-Dianhydrosorbitol 2-mononitrate;Isosorbide-5-nitrate;isosorbide-5-mononitrate;Isosorbide 2-nitrate;Isosorbide-2-mononitrate;1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol 2-nitrate;
CAS號：16106-20-0
分子式：CHNO
單硝酸異山梨酯結構式：
分子量：191.13900
精確質量：191.04300
PSA：93.74000
物化性質
密度：1.56g/cm
沸點：364.5ºC at 760mmHg
閃點：174.2ºC
折射率：1.542
蒸汽壓：8.66E-07mmHg at 25°C
5-單硝酸異山梨酯
基本信息
中文名稱：5-單硝酸異山梨酯
中文別名：單硝異山梨酯;單硝基異山梨酯;3,6-二脫水-D-山梨糖醇-5-硝酸酯;5-硝酸異山梨酯;異山梨醇5-單硝酸酯;
英文名稱：isosorbide mononitrate
英文別名：ISMN;5-ismn;Isosorbide mononitrate;Isosorbide 5-Nitrate;1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitol 5-nitrate;IS-5-MN;Ismo;ELAN;Isosorbide 5-mononitrate;Momt;isosorbide-5-mononitrate;1,4:3,6-dianhydro-D-glucitol-5-nitrate;ahr4698;Isosorbide 5-Mononitrate;Coronu;IMDUR;isosorbide nitrate;ELANTAN;
CAS號：16051-77-7
分子式：CHNO
單硝酸異山梨酯結構式：
分子量：191.13900
精確質量：191.04300
PSA：93.74000
物化性質
外觀與性狀：白色結晶粉末
密度：1.56g/cm
熔點：88-93 °C
沸點：364.5ºC at 760mmHg
閃點：174.2ºC
折射率：145 ° (C=5, H2O)
水溶解性：soluble
穩定性：Stable under normal temperatures and pressures.
儲存條件：Keep away from heat, sparks, and flame. Keep away from sources of ignition. Store in a tightly closed container. Store in a cool, dry, well-ventilated area away from incompatible substances.
安全信息
包裝等級：III
危險類別：1.1A
海關編碼：2932999099
危險品運輸編碼：3251
危險類別碼：R11; R36/37/38
安全說明：S37/39-S16-S15
RTECS號：LZ4386500
危險品標誌：F
分子結構數據
1、 摩爾折射率：38.44
2、 摩爾體積（cm/mol）：122.0
3、 等張比容（90.2K）：339.9
4、 表面張力（dyne/cm）：60.2
5、 極化率（10cm）：15.24
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:無
2.氫鍵供體數量:1
3.氫鍵受體數量:6
4.可鏇轉化學鍵數量:1
5.互變異構體數量:無
6.拓撲分子極性表面積93.7
7.重原子數量:13
8.表面電荷:0
9.複雜度:216
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:4
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
生產方法
以山梨醇為原料,經脫水環合生成脫水山梨醇,再和硝酸及乙酐於10～15℃反應2.5h,即得單硝酸異山梨醇酯。
單硝酸異山梨酯用途
為硝酸異山梨酯的活性代謝產物。口服不受肝代謝效應的影響，以原形藥物進入全身循環。長效，半衰期長達5h左右，生物利用度高。臨床用於心絞痛的預防和治療。冠心病的長期治療、預防血管痙攣和混合型心絞病，也適用於心肌梗塞後的治療和慢性心衰的長期治療。
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為1,4:3,6-二脫水-D-山梨醇-5-單硝酸酯。按乾燥品計算，含C6H9NO6應為98.0%～102.0%。
性狀
本品為白色針狀結晶或結晶性粉末；無臭。
本品在甲醇或丙酮中易溶，在三氯甲烷或水中溶解，在己烷中幾乎不溶。
本品受熱或受到撞擊易發生爆炸。
比鏇度
取本品，精密稱定，加無水乙醇溶解並定量稀釋製成每1ml中約含10mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄ⅥE），比鏇度為+170°至+176°。
鑑別
（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致（2010年版藥典二部附錄ⅣC）。
檢查
有關物質
取含量測定項下製成的每1ml中含1mg的溶液，作為供試品溶液；另取硝酸異山梨酯對照品和2-單硝酸異山梨酯對照品適量，精密稱定，加流動相溶解並定量稀釋製成每1ml中約含0.25mg的混合溶液，精密量取2ml，置200ml量瓶中，再精密加供試品溶液1ml，用流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使單硝酸異山梨酯峰的峰高約為滿量程的25%。再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至硝酸異山梨酯峰保留時間的1.1倍。供試品溶液的色譜圖中，如有與硝酸異山梨酯與2-單硝酸異山梨酯保留時間一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，均不得過0.25%；其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液中單硝酸異山梨酯峰面積的0.5倍（0.25%），雜質總量不得過0.5%。
氯化物
取本品0.20g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧA），與標準氯化鈉溶液6.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.03%）。
乾燥失重
取本品，置五氧化二磷乾燥器中減壓乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄Ⅷ L）。
重金屬
取本品1g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第一法），含重金屬不得過百萬分之十。
含量測定
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）測定。
色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以甲醇－水（25：75）為流動相；檢測波長為210nm。取單硝酸異山梨酯對照品與2-單硝酸異山梨酯對照品適量，加流動相溶解並稀釋製成每1ml中各約含5μg的溶液，取20μl注入液相色譜儀，理論板數按單硝酸異山梨酯峰計算不低於3000，單硝酸異山梨酯峰與2-單硝酸異山梨酯峰的分離度應大於2.0。
測定法
取本品約25mg，精密稱定，置25ml量瓶中，加流動相溶解並稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取單硝酸異山梨酯對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
製劑
（1）單硝酸異山梨酯片
（2）單硝酸異山梨酯注射液
（3）單硝酸異山梨酯膠囊
（4）單硝酸異山梨酯緩釋片
（5）單硝酸異山梨酯葡萄糖注射液
（6）單硝酸異山梨酯氯化鈉注射液
藥理作用
單硝酸異山梨酯屬新一代長效硝酸酯類抗心絞痛藥，作用機制與硝酸甘油相同，但作用時間較長。通過釋放氧化氮（NO）刺激鳥苷酸環化酶，使環一磷酸鳥苷（cGMP）增加、血管擴張。
1.主要擴張周圍靜脈。使血液貯集於外周，減少回心血量，降低左心室舒張末壓和舒張期冠脈血流阻力。
2.擴張周圍小動脈，使外周阻力和血壓下降，減少心肌耗氧量。
3.擴張冠狀小動脈，使心肌缺血區血流重新分布，緩解心絞痛。其擴張動、靜脈血管的作用可減輕心臟前、後負荷而用於抗心力衰竭。
毒理
單硝酸異山梨酯(ISMN)為硝酸異山梨酯的主要生物活性代謝產物。可通過擴張外周血管，特別是增加靜脈血容量，減少回血量，降低心臟前後負荷，而減少心肌耗氧量；同時還可通過促進心肌血流重新分布而改善缺血區血流供應，可能通過這兩方面發揮抗心肌缺血作用。小鼠灌胃LD50為2834 mg/kg，靜脈LD50為2104 mg/kg，每天50 mg，共六個月無中毒症狀。
藥代動力學
含服吸收迅速，藥物在口內2分鐘內即可溶解。可提高兒童和老年人用藥的順應性。並且生物利用度高，無肝臟首過效應，有效血藥濃度穩定，半衰期t1/2為5～6小時，作用維持時間較長。該藥在心臟、腦組織和胰腺中含量較高，脂肪組織、皮膚、大腸、腎上腺和肝臟含量較低，血漿蛋白結合率低。腎臟是該藥主要排泄途徑，其次為膽汁排泄。口服該藥48小時內約有81%從尿中排泄，膽汁排泄量約有18%。在尿中排泄的主要形式為異山梨酯，為48%；其次為5-單硝酸異山梨酯-葡萄醛酸結合物，占27%；以原型排泄僅占6%。膽汁排泄的主要形式也為5-單硝酸異山梨酯一葡萄醛酸結合物，它們隨膽汁進入腸腔後被水解,釋放出的單硝酸異山梨酯，絕大部分以重吸收至血液。
適應證
用於冠狀粥樣硬化性心臟病心絞痛的預防和治療，心肌梗死伴有持久性心絞痛的後期治療，肺動脈高壓，嚴重的心肌損害；與強心苷和或利尿藥聯合套用治療慢性心功能不全。
用法用量
麗珠欣樂片
每次10～20mg，每天2～3次；
安心脈
每次20～40mg，每天 1～2次；
單硝酸異山梨酯
每次20mg，每天2次；
單硝酸異山梨酯片
每次20mg，每天 2～3次；
長效單硝酸異山梨酯膠囊
每次50mg，每天1次；德脈寧膠囊，每次40mg，每天1次；
莫諾美地緩釋片
每次50mg，每天1次；
欣泰
每次20mg，每天2次；
單硝酸異山梨酯
每次20mg，每天2次。為減少硝酸鹽耐藥性的發生，對勞力性心絞痛可採用偏心劑量用藥法：普通製劑每次20mg，上午8時和下午3時各服1次。控釋或緩釋製劑每天上午8時1次給藥。
不良反應
1.可有血壓降低、反射性脈搏加快、心動過緩及心絞痛症狀加劇和暈厥等。
2.消化系統：可有口乾、噁心、嘔吐等。
3.神經系統：可有頭痛、頭暈、眩暈、煩躁等。
4.其他：可有皮疹、視力模糊、面頰和頸部潮紅、剝脫性皮炎等。
禁忌證
1.對有機硝酸酯類藥過敏者。
2.青光眼。
3.低充盈壓性急性心肌梗塞，低充盈壓性左心室衰竭，休克，血壓極低，心室縮窄性心肌病，縮窄性心包炎，心包填塞。
注意事項
1.（1）體液容量不足；（2）腦出血或頭顱外傷；（3）直立性低血壓；（4）肥厚型及限制性心肌病慎用注射劑；（5）心包填塞慎用注射劑；（6）孕婦及哺乳婦女；（7）急性心肌梗死伴有高血壓、心動過速或充血性心力衰竭者慎用緩釋劑；（8）胃腸運動過強或吸收不良綜合徵者慎用緩釋劑；（9）甲狀腺功能亢進者慎用緩釋劑；（10）嚴重貧血及顱內壓增高者慎用舌下給藥；（11）嚴重肝腎疾患。
2.藥物對老人的影響：老年患者易出現直立性低血壓。用藥期間從臥位或坐位突然站起時需謹慎，以免發生直立性低血壓。
3.藥物對檢驗值或診斷的影響：（1）血中硝酸鹽增多，變性血紅蛋白也可增加，（2）尿兒茶酚胺（腎上腺素和去甲腎上腺上腺上腺素）與香草杏仁酸（VMA）水平顯著升高。
4.用藥過程中應監測血壓和心功能，應避免血壓過低和低血壓持續時間過長。
5.應注意單硝酸異山梨酯引起的低血壓可能影響開車及機械操作的靈敏性。
6.由於起效較慢，單硝酸異山梨酯不宜用於心絞痛急性發作。
7.按不同患者的需要和耐受性調整用量。
8.每天應有10～12h的無藥間期，以保證聯合抗心絞痛治療的進行。
9.單硝酸異山梨酯緩釋製劑不可咀嚼。
10.長期服用可產生耐藥性，停藥一周左右療效才恢復。
11.不可突然停藥，應逐漸減量，以防撤藥時心絞痛反跳。
12.用藥過量可表現為發紺、眩暈、頭痛、氣促、嚴重乏力、心率快而弱、發熱甚至抽搐等。
13.因藥物過量而發生低血壓時，應抬高兩腿，以利靜脈血回流。如仍不能糾正，加用α受體激動藥如去氧腎上腺腎上腺腎上腺素或甲氧明（不用腎上腺素），如血中存在變性血紅蛋白，應吸入高流量氧，重症可靜脈注射亞甲藍。
與其它藥物的相互作用
1.與西地那非同用可引起嚴重的低血壓，嚴禁西地那非與任何一種硝酸鹽製劑同用。
2.降壓藥或血管擴張藥可使單硝酸異山梨酯的體位性降壓作用增強；
3.單硝酸異山梨酯可增強三環類抗抑鬱藥的低血壓和抗膽鹼效應。
4.單硝酸異山梨酯可使二氫麥角鹼的血藥濃度升高，降壓作用加強。
5.與乙醯膽鹼、組胺合用時，療效可減弱，；
6.擬交感胺類藥（如去氧腎上腺腎上腺腎上腺素、去甲腎上腺上腺上腺素、腎上腺素或麻黃鹼）可降低單硝酸異山梨酯的抗心絞痛效應。
藥物過量
如不慎過量服用本品，有以下兩種症狀發生：
-血管普遍擴張,出現劇烈頭痛、興奮、心動過速、冷汗、頭暈、血壓下降甚至暈厥,造成虛脫。
-由於正鐵血紅蛋白缺乏而產生青紫。如病人的正鐵血紅蛋白的濃度為0.89/100 ml或以上的水平時，可按每公斤體重1～2 mg的劑量靜脈注射1%亞甲藍，對於症狀較輕時，可按50 mg/kg的劑量口服亞甲藍。
服藥過量時，建議：1、誘導嘔吐；2、服活性炭；3、血壓下降者可抬高腿部，仰臥並在專業醫院進行治療。
專家點評
單硝酸異山梨酯為新一代長效硝酸酯，它的主要作用是鬆弛血管平滑肌，降低外周血管阻力，減少左心室收縮的阻力，從而降低心臟耗氧量。臨床上主要用於冠狀動脈硬化心臟病的治療和心絞痛的預防。
中毒與措施
單硝酸異山梨酯（異樂定、安心脈長心痛治、魯南欣康、可力新、莫諾確特）的作用與硝酸異山梨醇相似，生物利用度高，作用時間長，耐受性好。口服每次20mg，2～3/d。
不良反應表現及治療要點則見硝酸異山梨醇酯的相關內容：
臨床表現
1.不良反應
如頭痛、頭昏、頭脹、噁心、嘔吐、面部潮紅、皮膚紅斑、味覺異常、腹痛、腹瀉。
2.中毒表現
（1）神經系統表現：頭痛、頭暈、失眠、煩躁。
（2）心血管系統表現：心動過速、出汗、眩暈、低血壓，甚至昏迷。偶見心動過緩，傳導阻滯。
（3）其他：偶見血尿、嘔吐嘔血、痰中帶血及剝脫性皮炎等。
治療要點
1.出現不良反應立即停藥。
2.口服中毒者給予催吐、洗胃，藥用炭口服；皮膚吸收中毒，套用肥皂洗滌皮膚，減少皮膚的再吸收。
3.出現低血壓、休克等，改善血液循環灌注，給予升壓藥物糾正休克。
4.其他對症治療，皮疹出現套用脫敏治療，嘔吐者立即給予止吐治療等。
