秀長之子植通是波多野家的中興英主。1515年植通主持修建了日本戰國時代十大堅城之一的八上城作為居城,向世人宣示了波多野家人力、物力和財力之豐厚。1525年植通趁細川家“內粉”、近畿大亂之際驅逐了細川家安在丹波的釘子——丹波守護代內藤國貞,從而獨霸丹波一國,使得波多野家轉化為戰國大名(波多野家的勃興是戰國時代屈指可數的幾個守護驅逐守護代的例子之一)。
但是,植通之子晴通卻是一個暗弱昏庸之輩。在1555年三好長慶流放細川晴元並以閃電般的速度席捲近畿的時候,晴通居然打著“復興細川家”的旗號與三好家開戰(植通若是地下有知,非得找他兒子索命不可)——結果自然是被三好長慶和松永久秀虐得哭爹叫娘,最後只得向三好家臣服。
晴通之子秀治勇謀兼備,頗有植通之風。1564年三好長慶病死,三好家立即分裂為三好長治、松永久秀和“三好三人眾”四派,近畿再度大亂。秀治趁機發兵攻滅了丹波國內的全部親三好勢力,再一次獨霸丹波一國。
1568年織田信長“上洛”成功,波多野秀治被迫像織田家屈服。然1569年將軍足利義昭發動了“信長包圍網”,波多野秀治高估了“包圍網”的力量,決意背叛信長。但是信長經過六年的苦戰打破了“包圍網”,並流放了足利義昭,波多野家遂成為了織田軍猛攻的主要目標。
1575年,織田信長令明智光秀全權負責攻略丹波。波多野秀治利用丹波多山的地形與織田軍進行籠城戰和游擊戰,使得明智光秀的侵攻進展緩慢。後織田信長又抽調近畿的丹羽長秀和池田恆興兩部配合明智光秀的行動,亦收效甚微。信長大怒,乃對光秀下了限期一年的“最後通牒”;光秀十分恐慌,除了加強攻勢之外,又向播磨的羽柴秀吉求援。1576年,明智、羽柴、丹羽和池田四部兵馬五萬餘人開始強攻丹波諸城,波多野秀治決意收縮兵力,集中防守八上城——只有赤井城城主赤井直正(“丹波之赤鬼”)拒絕棄城,最後在羽柴秀吉部十倍以上的兵力的強攻下戰敗,直正亦死於秀吉麾下脅坂安治之手。八上城堅固無比,織田軍數次強攻均未得手;於是只得採用羽柴秀吉的“斷糧戰法”——圍而不攻。一年半之後城中糧盡,秀治與其弟秀尚被迫出降。後信長在安土城接見了他們並許諾“安堵”,但是最終卻又違約殺死了他們。曇花一現的波多野家就此滅亡。
史載秀治、秀尚兄弟之所以投降,除了城中糧盡之外,還在於得到了重要的人質——明智光秀的母親。但是織田信長最終還是違約殺死了秀治、秀尚兄弟,憤怒的波多野家家臣便也將光秀的母親殺死。這也成為日後光秀發動“本能寺之變”的原因之一。
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