基本信息
氮卓斯丁(Azelastine)
【商品名】Azeptin ASTELIN
【異名】Azelastine hydrochloride 鹽酸氮卓斯丁、卓苄酞嗪
【化學名】(±)-4-(4-氯苄基)-2-(六氫-1-甲基-1H-氮雜卓基-4)1(2H)酞嗪酮鹽酸鹽
體內過程
分別口服氮卓斯丁1mg、2mg、3mg和4mg後，在3-4 小時達血漿峰值濃度，峰值濃度分別為0.6ng/ml、1.1ng/ml、2.0ng/ml和l2.7ng/ml。每日兩次，每次3mg連續口服3-4天可使血漿濃度穩定在3-4ng/ml；口服1-3mg 時達血漿峰值濃度時間為4小時，口服4mg時為5小時。氮卓斯丁的生物半衰期約為16-25小時。 口服後以肝臟代謝為主，生物利用度78%，成年健康人一次口服10mg，72小時內僅有2.5%以原形從尿中排出，1.2%從糞便排出；口服4.4mg時，120小時內經腎臟排泄25%, 經消化道排泄為53.2%。代謝產物中的去甲基鹽酸氮卓斯汀為活性成分，半衰期約為42小時。
藥理機制
自1981年在日本發現氮卓斯丁以來，許多實驗室對其進行了廣泛的基礎和臨床藥理研究，但至今其藥理機制尚未完全闡明。氮卓斯丁衍生於酞嗪，分子式為C22H24 CIN3O.HCI，分子量是418.37。氮卓斯丁是模擬酮替芬的化學結構，經過結構改造而成，因此不僅在結構上與酮替芬相似，在藥理機制和臨床效應方面也非常接近。最初認為其僅具有H1受體拮抗作用，因此被列為抗組胺類抗過敏藥物，但進一步研究證實，氮卓斯丁除具有拮抗組胺作用外，尚有多種抗過敏機制，被認為是一種作用較強的、作用時間長、具有抗氣道炎症性質，兼有改善過敏性鼻炎症狀的哮喘治療新藥。氮卓斯丁廣泛的藥理作用和良好的臨床療效引起了臨床醫生的關注，在歐美各國已廣泛使用。目前認為氮卓斯丁治療哮喘的機理至少有以下幾個方面作用：
1、直接阻斷組胺與H1受體的結合：氮卓斯丁具有選擇性地結合H1受體的藥理活性，其對H1受體的結合作用是所有抗組胺藥物中最強的，由於其與H1受體的結合是一種非競爭性的結合形式，不易被局部的高濃度組胺所替代。
2、抑制肥大細胞釋放組胺、白細胞三烯：氮卓斯丁可以增強肥大細胞的膜穩定性，抑制肥大細胞釋放組胺、白細胞三烯等炎性介質，其抑制抗原及非抗原刺激導致的肥大細胞釋放組胺的作用比酮替芬、色甘酸鈉、茶鹼和阿司咪唑強5000倍。其機理為氮卓斯丁可以抑制細胞內的5-脂氧合酶的活性，阻斷鈣離子內流，增加了cAMP水平而起到肥大細胞膜穩定作用。動物實驗表明，氮卓斯丁可以顯著地抑制豚鼠、大鼠和家兔的肥大細胞/ 嗜鹼細胞釋放組胺、白細胞三烯等炎性介質的活性。氮卓斯丁可在肺和氣道內被肺泡巨噬細胞選擇性地吸收，並抑制其釋放細胞因子和白細胞三烯。氮卓斯丁對由變應原、A23187和48\80複合物誘導的人肥大細胞的釋放活性也有明顯地抑制作用,但對肥大細胞的自發性釋放均無作用;當氮卓斯丁的濃度在1-30umol\L時,其可以抑制肥大細胞釋放白細胞三烯,作用強度是劑量依賴性的。
3、拮抗其他炎性介質：動物實驗表明，氮卓斯丁可以顯著抑制硫肽白三烯誘發的豚鼠實驗性哮喘。臨床研究表明氮卓斯丁可以顯著地抑制人類吸入硫肽白三烯所誘發的支氣管平滑肌痙攣活性。此外動物試驗還先後證實了氮卓斯丁可以拮抗緩激肽、P物質、5-羥色胺和血小板激活因子等炎性介質。其中以拮抗白細胞三烯的作用較強。
4、抑制氣道炎性細胞的數目和釋放活性：動物實驗證實氮卓斯丁可以顯著減少哮喘豚鼠變應原吸入激發試驗後誘發的嗜酸細胞數目的增加。研究還證實氮卓斯丁還可抑制小鼠體內巨噬細胞合成白細胞介素-1和TNF-α的能力。近年發現氮卓斯丁可以抑制人類的嗜酸細胞、 中性粒細胞和巨噬細胞合成和釋放硫肽白三烯，同時還可抑制哮喘患者的嗜酸細胞合成PAF 的能力。
5、抑制磷酸二酯酶的活性，增加細胞內cAMP的濃度：
6、增強氣道內β2腎上腺素能受體的敏感性, 逆轉長期使用β2受體激動劑引起的β2腎上腺素能受體的低調節。
氮卓斯丁除具有以上藥理作用外，還可抑制迷走神經釋放乙醯膽鹼的作用和阻止靶細胞鈣離子內流的作用等，長期服用還可降低氣道高反應性。
臨床套用
現已經在歐美等10餘個國家上市，1997年氮卓斯丁氣霧劑獲美國FDA批准。從目前的研究狀況來看氮卓斯丁是一種很有前途的、具有抗炎性質的治療哮喘的新藥。臨床研究表明單次口服氮卓斯丁8.8mg可緩解支氣管痙攣達6-8小時，其支氣管解痙效應接近吸入β2-受體激動劑，強於茶鹼緩釋劑。變應原支氣管激發試驗前口服氮卓斯丁8mg可以雙相抑制速發相哮喘反應和遲發相哮喘反應。每日2次，每次4mg，連服二周可顯著改善成人和青少年哮喘的病情。在改善肺通氣指標方面，口服氮卓斯丁8mg，每日2次，與口服茶鹼緩釋片700mg/日或酮替芬20mg/日的療效相似。 低劑量氮卓斯丁在防治輕中度哮喘中也取得了良好的療效，在一項對54例哮喘患者的觀察證實，每日口服氮卓斯丁4mg,52% 的患者在連服兩周后症狀得以明顯改善，四周和六周后分別有74%和81%的患者症狀明顯改善，肺功能也得以明顯好轉。最近，一個國際聯合研究氮卓斯丁的小組的研究結果認為，氮卓斯丁在緩解哮喘症狀方面明顯優於安慰劑。
在幾項對小兒哮喘的療效觀察中證實，3-5歲的哮喘患兒每日2次，每次1mg ，用藥期間輕中度哮喘患兒的臨床症狀可以完全得以控制；中重度哮喘患兒可以明顯減少哮喘的發作次數和減輕發作的嚴重程度，肺功能指標明顯改善；在5 歲以上的患兒每日2次，每次5mg也取得了相似的療效，在對136例5-12歲的哮喘兒童， 給予氮卓斯丁2-4mg,每日兩次,可以取得優於口服酮替芬1mg,每日兩次的療效。
氮卓斯丁在改善哮喘症狀的同時，還同時具有改善過敏性鼻炎和異位性皮炎的作用，對改善哮喘患者的特應性素質有一定作用。
劑型和劑量
鹽酸氮卓斯丁片劑，有每片4mg和2mg兩種。成人和12 歲以上青少年的臨床推薦劑量為4mg，每日2次；為預防夜間凌晨的哮喘發作，可於睡前頓服8mg。對於6- 12歲的兒童可給以2mg，每日2次。此外該藥已製成MDI吸入劑型和供兒童使用的0. 2%的顆粒製劑投放市場。
副作用
氮卓斯丁的副作用發生率較低，且較為輕微，哮喘病人口服本品4mg/天，副作用總發生率為7—14%，而8mg/天為18—25%。口服給藥時的副作用主要是嗜睡和倦怠感，發生率為3-18%,；味覺異常也較為常見，發生率在2-26%； 其他不良反應較為少見，包括偶有口乾、噁心、食慾不佳、腹痛、腹瀉、手足麻木、體重增加、顏面發熱、藥物疹和肝臟酶活性增加，其發生率在均在5%以下。吸入給藥時副作用明顯減少。志願者口服大劑量氮卓斯汀的研究表明，本品與紅黴素、酮康唑、雷尼替丁和茶鹼之間無相互作用；對合用紅黴素或酮康唑的病人進行檢測，未發現影響心臟的傳導系統。
注意事項
1. 動物實驗證實大劑量氮卓斯丁有致畸作用，故妊娠期、哺乳期婦女應慎用本品。FDA將氮卓斯丁劃為孕婦用藥的C類（較不安全）；
2. 目前尚無對新生兒和嬰幼兒安全性的研究資料。
3.因有嗜睡副作用，駕駛員等具有危險性的機械操作者應禁用或慎用。
4.酒精可以增強氮卓斯丁的中樞抑制作用，因此服藥期間不應飲酒。
