成份
曲萊活性成份：奧卡西平
化學名稱：10，11-二氫-10-氧代-5 H-二苯[b，f] 氮雜䓬-5-羧胺
化學結構式：
分子式：CHNO
分子量：252.3
性狀
本品為淺灰綠色（0.15g）、黃色（0.3g）或淺粉紅色（0.6g）橢圓形薄膜衣片，除去薄膜衣顯白色至類白色。
適應症
本品適用於治療原發性全面性強直-陣攣發作和部分性發作，伴有或不伴有繼發性全面性發作。
本品適用於成年人和5歲以及5歲以上兒童。
規格
0.15g，0.3mg，0.6g
用法用量
用法
本品適合於單獨或與其它的抗癲癇藥聯合使用。在單藥治療和聯合用藥中，本品 可從臨床有效劑量開始用藥，一天內分為兩次給藥。根據病人的臨床反應增加劑量；當使用曲萊[sup]®[/sup] 代替其他抗癲癇藥治療時，在曲萊[sup]®[/sup]治療開始後，應逐漸減少其他抗癲癇藥的劑量。如果本品與其它抗癲癇藥聯合使用，由於病人總體的抗癲癇藥物劑量的增加，需要減少其它抗癲癇藥的劑量或/和更加緩慢的增加本品的劑量。
本品可以空腹或與食物一起服用。
藥片上有刻痕，每一片可以分成兩等份，以利於病人服藥。
用量
對沒有腎功能損害的病人，推薦治療劑量如下所示。奧卡西平藥代動力學的特點是不需要監測血藥濃度從而使本品治療更加方便。
成人
單藥治療
用本品治療，起始劑量可以為一天600mg（8-10mg/kg/天），分兩次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔一個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600mg。每日維持劑量範圍在600-2400 mg之間，絕大多數病人對每日900 mg的劑量即有效果。
單藥治療的對照研究顯示，以前沒有用其它抗癲癇藥治療的病人，有效藥物劑量為每日1200mg。一些用其它的抗癲癇藥控制不好，而換用本品單獨治療的難治性癲癇病人，每日2400mg的劑量證明是有效的。
聯合治療
用本品治療，起始劑量可以為一天600mg（8-10mg/kg/天）分兩次給藥。為了獲得理想的效果，可以每隔一個星期增加每天的劑量，每次增加劑量不要超過600mg。每日維持劑量範圍在600-2400mg之間。
聯合用藥的對照研究顯示，每日有效的治療劑量為600-2400mg。然而，在其它抗癲癇藥不減量的情況下，主要因為中樞神經系統的不良反應，大多數病人不能耐受每日2400 mg的劑量。
對每日服用劑量超過2400 mg沒有進行過系統研究。
對劑量高達4200mg/日的套用經驗非常有限。
5歲和5歲以上的兒童
在單藥和聯合用藥過程中，起始的治療劑量為（8-10mg/kg/日），分為兩次給藥。
聯合治療中，平均大約30 mg/kg/日的維持劑量就能獲得成功的治療效果。如果臨床提示需要增加劑量，為了獲得理想的效果，可以每隔一個星期增加每天的劑量，每次增量不要超過10 mg/kg/日，最大劑量為46mg/kg/日。
上面提到的推薦劑量來自於臨床試驗中所有年齡組的藥物用量。然而，在某些情況下，起始時用藥可以比推薦劑量小。
5歲以下的兒童
目前沒有充足的資料支持5歲以下的兒童使用本品。
老年人
建議對有腎功能損害的老年人，調整藥物劑量（見腎功能損害的病人）。對易發生低鈉血症的病人，參見[注意事項]。
肝功能損害的病人
對於有輕到中度肝功能損害的病人，不必進行藥物劑量調整。對重度肝功能損害病人未進行過服用本品的臨床試驗，見[藥代動力學]。
腎功能損害的病人
有腎功能損害的病人（肌酐清除率[30ml/分），本品起始劑量應該是常規劑量的一半（300 mg/日），並且增加劑量時間間隔不得少於一周，直到獲得滿意的臨床療效。（見[藥代動力學]）。有腎功能損害的病人在增加劑量時，必須進行仔細的監測。
具體用法用量請遵醫囑。
不良反應
曲萊最常報導的不良反應包括：嗜睡、頭痛、頭暈、復視、噁心、嘔吐和疲勞，超過10%的患者會出現上述反應。
在臨床試驗中，大多數的不良反應是輕到中度，並且是一過性的，主要發生在治療的開始階段。
對每個系統不良反應特性的評價是依照本品臨床試驗中出現的不良事件。另外，也加入了在有效病例延續治療項目中的重要臨床不良反應報告和上市後的報告。
根據如下標準，按照發生率從高至低的順序．列出了各種不良反應（表1）：很常見≥1/10；常見≥1/100-[1/10；不常見≥1/1，000- [1/00；罕見≥1/10,000-[1/1，000；非常罕見[1/10，000，包括分散的報告。
禁忌
1.已知對本品任何成份過敏的病人。
2.房室傳導阻滯者。
注意事項
超敏反應
該產品上市後收到的Ⅰ型超敏反應包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹、血管性水腫和過敏反應報告。在使用過曲萊®的患者中有過敏反應和包括咽喉、舌唇和眼瞼在內的血管性水腫的病例報導。使用曲萊®的患者若有上述反應發生，應停藥並換用其他藥物治療。
對卡馬西平過敏的病人，在使用本品治療過程中，也可能發生過敏反應（如嚴重的皮膚反應）。卡馬西平和奧卡西平的交叉過敏反應率為25-30%，參見【不良反應】。
過敏反應也可以發生在對卡馬西平沒有過敏史的病人（包括多器官過敏反應）。該過敏反應可影響到皮膚、肝臟、血液和淋巴系統或其他器官，可以是單獨反應，也可能是一系列全身反應（參見【不良反應】）。作為一條原則，在首次出現過敏反應徵象的時候，應該立即停用本品，參見【不良反應】。
皮膚影響
極個別案例中報導了與曲萊®使用相關的嚴重皮膚反應，包括：Stevens-Johnson綜合徵、中毒性表皮壞死松解症（Lyell's綜合徵）和多形性紅斑。發生嚴重皮膚反應的患者可能需要住院治療，因為可能危及生命並且有極罕見的致命情況。在兒童和成人患者中都發生了相關案例。發作的中位時間為19天。個別重新使用曲萊®的患者，報導了嚴重皮膚反應的復發。如果患者在使用曲萊®時出現皮膚反應，應當考慮停用曲萊®，而採用其它抗癲癇藥治療。
低鈉血症
可達2.7%的病人使用本品治療時，血清鈉會下降到125 mmol/L以下，但常常沒有臨床症狀，並不需要調整治療。如果考慮臨床干預，來自臨床試驗的經驗顯示，減少或者停用本品，或者對病人採取保守治療（例如減少液體的攝入），血清鈉水平都會回到正常基線以上。以下情況需注意 ：有腎臟疾病並且有低鈉血症的病人 ；同時使用能降低血鈉水平的藥物（例如，利尿劑，和ADH不適當分泌相關的藥物）治療的病人，在開始用本品前應該測定血清鈉水平，開始治療以後大約兩周測定血清鈉水平。然後，在治療的前三個月中，每隔一個月，或者根據臨床需要測定血清鈉水平。 對於上述提到的危險因素在老齡病人中應更加注意。在用降低血鈉水平的藥物治療的同時又使用本品治療的病人，也應進行血清鈉的監測。作為一條原則，在用本品治療時，如果出現低鈉血症的臨床表現，就應該考慮測定血清鈉水平。另外，測定血清鈉水平可以作為某些患者常規實驗室監測的一部分。如果觀察到低鈉血症，限制水攝入是一種重要的糾正方法。儘管奧卡西平極少導致心臟傳導功能障礙，但是對既往有過傳導障礙（如AV阻滯、心律不齊）的患者應慎用此藥。
心衰的病人，應定期進行體重監測，以確定是否有液體瀦留。如果有液體瀦留或者心功能的惡化，應測定血清鈉水平。如果明確有低鈉血症，限制液體的攝入是一條重要的治療辦法。
儘管臨床試驗沒有提示用奧卡西平治療能導致心臟傳導阻滯，然而，從理論上講，對有心臟傳導疾病的病人（例如房室傳導阻滯，心律失常），應該小心地監測。
肝臟功能
有關肝炎的病例報導非常罕見，且在大多數病例中，疾病的預後良好。一旦懷疑有肝炎，應進行檢查，考慮終止本品的治療。
自殺傾向和行為
已經有報告抗癲癇藥對數個適應症治療的患者出現自殺傾向和行為。對使用抗癲癇藥物進行隨機，安慰劑對照研究的meta-分析顯示，患者出現自殺傾向及行為的風險略有增加。這種風險的機制尚不清楚。
因此，應該對患者的自殺傾向和行為信號進行監測，考慮進行適當的治療。在出現自殺傾向和行為信號時．應該建議患者（及其監護人）尋求醫學幫助。
血液學影響
在曲萊®上市後的臨床使用中罕有粒細胞減少、再生障礙性貧血和全血細胞減少的報告（參見【不良反應】）。但是，由於此類疾病發生率極低且易受其他因素混淆（如潛在的疾病、合併用藥），其病因較難確定，因此，如果出現任何明顯的骨髓抑制反應，應考慮停止用藥。
撤藥反應
和其它抗癲癇藥一樣，本品應避免突然停藥。應該逐漸地減少劑量，以避免誘發癇性發作（發作加重或癲癇持續狀態）。如果不得不突然停藥，例如由於嚴重的不良反應，應該在合適的抗癲癇藥（如安定靜脈或直腸給藥，苯妥英靜脈給藥）發揮作用的情況下換用另外一種抗癲癇藥，並在嚴格的觀察下進行。
奧卡西平的酶誘導能力低於卡馬西平。在某些情況下，同時使用的其它抗癲癇藥的劑量應該降低，參見【藥物相互作用】。
激素類避孕藥
應告知育齡期的女性，本品和口服激素類避孕藥同時使用能夠導致避孕效果的喪失（見【藥物相互作用】）。對於使用本品的育齡女性，建議使用其它非激素類避孕藥。
酒精
接受本品治療的病人，應避免飲酒以免發生累加的鎮靜作用。
對駕駛和操縱機器能力的影響
本品能夠產生眩暈和嗜睡，導致反應能力受損。因此，駕駛和操縱機器時，應該特別小心。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
數目有限的妊娠期數據顯示，妊娠期給予奧卡西平可能造成嚴重的出生缺陷（如：齶裂）。動物研究中顯示，在母體中毒劑量水平，可觀察到胎兒死亡率、生長遲緩和畸形發生率增加。
用藥時應考慮以下情況：
·女性患者如果在接受曲萊®期間懷孕，或計畫懷孕，或在妊娠期需要開始曲萊®治療，必須仔細權衡藥物的療效與可能的致畸危險。這一點在懷孕最初的3個月尤為重要。
·應當給予最小有效劑量。
·對育齡婦女給與曲萊®時，應當儘可能採用單藥治療。
·應向患者告知，致畸危險可能增加，並建議其進行產前初篩檢查。
·妊娠期間，疾病的惡化會對母親和胎兒同時產生傷害，因此切不可中斷有效的抗癲癇治療。
監測和預防
抗癲癇藥可能導致葉酸缺乏症，而葉酸缺乏是造成胚胎異常的可能原因。因此在懷孕前及懷孕期應補充葉酸。
由於妊娠期間的生理變化，奧卡西平活性代謝物10- 羥基衍生物(MHD)的血漿濃度可能逐漸下降。建議婦女妊娠期間使用曲萊® 時，應當仔細觀察其臨床反應，並考慮檢測MHD 血漿濃度的變化，以保持妊娠期間對癲癇的足夠控制。對產後MHD 血漿濃度水平也應考慮進行監測，特別是在妊娠期劑量增大的情況下。
新生兒
在新生兒中報導了因抗癲癇藥導致的出血障礙。作為一種預防措施，對在懷孕後期數周的孕婦及新生兒給予維生素K。
奧卡西平及其活性代謝產物（MDH）能夠通過胎盤屏障。在1個案例中，新生兒和母體的血漿MHD濃度相似。
動物研究中，在母體毒性劑量水平，觀察到胚胎死亡，生長延遲和胚胎畸形發生率的增加。
哺乳
奧卡西平和其活性代謝物能通過乳汁分泌。二者的乳汁/血清濃度比值為0.5。
通過此途徑本品對嬰兒的影響並不清楚，因此，用母乳餵養的母親不得給予本品治療。
兒童用藥
參見【用法用量】，或遵醫囑。
老年用藥
參見【用法用量】，或遵醫囑。
藥物相互作用
曲萊酶抑制
在人肝臟的微粒體中，研究了奧卡西平對細胞色素P450複合物中大多數與其它藥物代謝有關的酶。結果顯示，奧卡西平和其活性代謝物MHD抑制了CYP2C19。 如果在服用大劑量本品的同時也服用了需經過CYP2C19代謝的藥物（例如，苯巴比妥，苯妥英鈉），就很可能發生藥物相互作用。因此，某些病人如果同時服用本品和其它經過CYP2C19代謝的藥物，需要降低同時服用的這些藥物的劑量。奧卡西平或MHD對在人肝臟的微粒體中存在的下列細胞色素-P450複合物有抑制作用，但非常罕見或輕微：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP4A9和CYP4A11。
酶誘導
體內和體外的研究顯示，奧卡西平和MHD對細胞色素CYP3A4、CYP3A5有誘導作用。CYP3A4、CYP3A5與二氫吡啶類的鈣離子拮抗劑、口服避孕藥和某些抗癲癇藥（例如，卡馬西平）的代謝有關。故能導致這些藥物血清濃度的降低（見下表）。血漿濃度的下降在其他主要通過CYP3A4和CYP3A5代謝的藥物中也可以觀察到，如免疫抑制劑（環孢素）。
在體外研究中，MHD僅能輕微地誘導UDP-葡糖醛酸轉移酶（UDPGT），因此MHD在體內不可能作用於那些主要通過與UDPGT結合而清除的藥物（例如，丙戊酸類，拉莫三嗪）。儘管奧卡西平和MHD僅有輕微的誘導能力，但當與這些主要由CYP3A4 或通過與UDPGT結合而代謝的藥物聯合使用時，可能需要增加這些藥物的劑量。相應地，當停止本品治療時，需要降低這些藥物的劑量。
對人肝臟細胞酶誘導研究顯示，奧卡西平和MHD對CYP2B和CYP3A4 亞群的同工酶有微弱的誘導作用，奧卡西平和MHD是否對其它的CYP同工酶也有誘導能力現在還不十分清楚。
與其它抗癲癇藥的相互作用
在臨床試驗中，對奧卡西平與其它的抗癲癇藥間可能的相互作用進行了研究。對平均AUC和Cmin的影響總結如下表：
在體內研究中，當給予本品劑量超過1200mg/天，苯妥英鈉的血漿濃度升高40%以上。因此，如果本品和苯妥英鈉聯合使用時，如本品的劑量超過1200mg/天，就需要降低苯妥英鈉的劑量。然而，當苯巴比妥與本品聯合使用時，其血濃度僅有輕微的升高（15%）。
細胞色素P450複合物的強誘導劑－卡馬西平、苯妥英鈉和苯巴比妥，能夠降低MHD的血漿濃度（29-40%）。
沒有觀察到本品的自身誘導作用。
激素類避孕藥
本品對兩類激素類避孕藥有影響：炔雌醇和左炔諾孕酮。炔雌醇和左炔諾孕酮的平均AUC分別降低了48-52%和32-52%。對其它口服或植入性的避孕藥未進行研究。因此，與本品同時使用可能會使激素類避孕藥失效，參見[注意事項]。
鈣離子拮抗劑
反覆同時與本品一起服用，非洛地平的AUC降低28%，然而血清濃度仍保持在推薦的治療範圍內。
維拉帕米能夠使MHD的血清濃度降低20%，這種降低被認為和臨床不相關。
與其它藥物的相互作用
西咪替丁，紅黴素和鎮痛藥右旋丙氧酚對MHD的藥代動力學沒有影響。而乙氧苯氧甲嗎啉能夠造成MHD血清濃度的輕微變化（反覆同時服用大約升高10%）。在對華法令的研究中，單次或多次的口服沒有發現有相互作用的跡象。
由於理論上的原因（結構與三環類抗抑鬱藥相似），不推薦本品與單胺氧化酶抑制劑同時使用。
臨床試驗中有同時用三環類抗抑鬱藥治療的病人，沒有觀察到本品與這些藥物間的相互作用。
鋰劑與奧卡西平聯合使用能導致神經毒性反應增加。
藥物過量
有關於過量服用奧卡西平的個案報導，最大攝入劑量為24000mg。給予對症治療後，病人全部恢復。
症狀和體徵
藥物過量導致如下症狀和體徵：嗜睡，頭暈，噁心，嘔吐，運動過度，低鈉血症，共濟失調和眼球震顫。
治療
沒有特殊的解毒劑。 應給予適當的對症和支持性治療，可以考慮洗胃來清除藥物和／或服用活性炭使本品失去活性。建議監測生命體徵，特別應該注意有無出現心臟傳導障礙、電解質紊亂和呼吸困難。
臨床試驗
部分性癲癇發作的患者，包括單純、複雜和繼發全面性發作的患者共進行了10項雙盲對照研究，包括2向聯合治療和8項單藥治療。所有的對照研究都入選了原發性全面強直陣攣發作的患者。兩個劑量對照的單藥替代治療研究中，患者接受了各種抗癲癇藥，包括卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯妥英和丙戊酸鹽。研究結果證實了曲萊®在替代這些抗癲癇藥時的有效性。對兒童患者進行了兩項研究，另一項為單藥研究，以苯妥英為對照。有效劑量在600mg/日到2，400mg/之間，所有的主要有效性參數均證明了曲萊®的療效，包括聯合治療研究中與基線相比發作的頻率的平均值和變化的百分比，以及單藥治療研究中達到預先規定的排除標準的時間或符合排除標準的患者人數。
研究顯示，曲萊®具有與其他常用抗癲癇藥(如：丙戊酸、苯妥英和卡馬西平)相似的療效。但通過比較因不良事件造成的停藥，曲萊®顯示比苯妥英更好的耐受性，以及顯著長的保留率(即：堅持治療的患者比例)。在上述這些實驗中，曲萊®治療的部分性和原發全面強直陣攣發作患者的12個月無癲癇發作的比例與對照藥相似。
藥理毒理
藥理作用：曲萊®(奧卡西平)主要通過奧卡西平的代謝物單羥基衍生物(MHD)發揮藥理學作用。奧卡西平和MHD的作用機制被認為主要是通過阻斷電壓敏感的鈉通道，從而穩定了過度興奮的神經元細胞膜，抑制了神經元的重複放電，減少突觸衝動的傳播。此外，通過增加鉀的傳導性和調節高電壓激活鈣通道同樣起到了抗驚厥的效果。未發現對腦神經遞質和調節性受體位點有作用。
奧卡西平及其活性代謝產物(MHD)在動物中是一種強力而有效的抗驚厥藥物。可防止嚙齒類動物的強直陣攣發作或降低陣攣發作的程度，並且消除或減少體內植入鋁製植入物恆河猴慢性復發性部分癲癇發作的頻率。小鼠和大鼠分別奧卡西平或MHD，連續進行5天或4周的治療後，未發現耐藥性(對強直陣攣作用的減弱)。
藥代動力學
吸收
奧卡西平在服用後，迅速且幾乎完全地降解為藥理活性代謝物(10-單羥基衍生物，MHD)。
健康男性志願者空腹一次服用奧卡西平膜衣片600mg後，MHD平均血漿峰值濃度Cmax為34μmol/l，相應的達峰時間為4.5小時。
食物不會影響奧卡西平的吸收度和吸收率，因此，奧卡西平可以空腹或與食物一同服用。
分布
MHD表面分布容積為49升，大約40％的MHD與血清蛋白結合，特別是白蛋白。在有效的治療範圍內，這種結合不依賴於血漿藥物濃度。奧卡西平和MHD不與α-1酸糖蛋白結合。
在人體進行的一項物質平衡研究中，奧卡西平原形僅占血清中總放射活性的2%，MHD占70%，其它次要的代謝產物也很快地被消除。
一天兩次服用奧卡西平，MHD能夠在2-3天內達到穩態血藥濃度。此時，MHD的藥代動力學是線性的。在每天服用奧卡西平300-2400 mg之間時，其MHD血漿濃度和劑量之間呈線性關係。
代謝
肝臟中細胞酶能夠迅速地將奧卡西平轉化為MHD，該物質是本品發揮藥理作用的活性物質，MHD進一步通過與葡萄糖醛酸結合而代謝。另外小部分（約占劑量的4%）被氧化成無藥理活性的10，11-二羥基衍生物（DHD）。
消除
奧卡西平主要以代謝物的形式通過腎臟排出。95%以上的藥物通過代謝產物從尿液中排出，其中原形奧卡西平小於1%。不到4%的藥物通過糞便排出。大約80%的藥物以MHD的葡萄糖醛酸結合形式或以MHD原型通過尿液排出，其中MHD的葡萄糖醛酸結合形式為49%， MHD原形為27%； 無活性的DHD約占3%，奧卡西平的其它結合物約占13%。
奧卡西平迅速地從血清中消除，半衰期為1.3-2.3個小時。但是，MHD的平均血清半衰期為9.3±1.8個小時。
劑量效應關係
1天2次服用奧卡西平，MHD能夠在2-3天內達到穩態血藥濃度。每天服用奧卡西平300-2400mg，在穩態條件下，MHD的藥代動力學呈線性關係。
特殊情況下的藥代動力學
老年人
每日給予奧卡西平單劑量（300mg）和多劑量（600mg/日），MHD在老年志願者（60-82歲）中的達峰濃度和AUC值較年輕志願者（18-32歲）高30-60%。
通過比較年輕和老年志願者肌酐清除率表明，這種藥代動力學的差異是由於與年齡相關的肌酐清除率下降造成的。不需要進行特殊的劑量調整，因為奧卡西平的治療劑量是個體化的。（參見【用法用量】）
兒童
給予單劑量5 mg/kg或15mg/kg的奧卡西平，MHD的 AUC值（已根據劑量進行校正）在2-5歲的兒童中比在6-12歲的兒童中約低30%。一般而言，對腎功能正常的兒童，其MHD的腎臟清除率（根據體重）比成年人高。這與MHD消除半衰期的縮短有關（兒童5-9小時，成人10小時）。
妊娠
由於妊娠期間的生理變化，MHD 血漿濃度可能逐漸下降（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
性別
在兒童、成年人或老年人中，均沒有觀察到有性別差異。
肝功能損害的病人
在健康志願者和有肝功能損害的病人中進行了單次口服900 mg奧卡西平的藥代動力學研究。輕到中度的肝功能損害對奧卡西平或MHD的藥代動力學沒有影響。對有嚴重肝衰竭的病人，沒有進行使用有關本品的研究。
有腎損害的病人
肌酐清除率和MHD的腎臟清除率之間存線上性關係。腎臟受損的病人（肌酐清除率[30ml/分），口服單劑量300mg的奧卡西平，MHD消除半衰期最大延長19小時，相應的AUC值增加了一倍。
貯藏
30℃以下密封保存。
包裝
鋁塑包裝，10片/板，5板/盒
有效期
36個月
執行標準
進口藥品註冊標準JX20060176
生產企業
Novartis Farma S.p.A
委託企業
Novartis Pharma Schweiz AG
核准日期
2006年10月27日
修訂日期
2007年09月05日 2009年5月22日 2009年9月30日
