易瑞莎
易瑞莎（吉非替尼）是一種新型的小分子量腫瘤治療藥物，其作用機制主要是通過抑制EGFR自身磷酸化而阻滯傳導，抑制腫瘤細胞的增殖，實現靶向治療。臨床主要用於治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，尤其對肺腺癌療效確切，對鱗癌的療效較腺癌和肺泡癌的低，但臨床大量資料表明：根據肺癌患者的實際情況選用易瑞沙（吉非替尼）治療後，仍有部分肺鱗癌和其它非小細胞肺癌的患者效果比較明顯，且具有良好的耐受性。
藥品簡介
*2009年7月1日在歐洲重新獲得EMEA（歐盟藥品管理局）正式批准上市的靶向治療藥物
*適用於成人EGFR基因突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌一線、二線和三線的治療
*2011年2月，阿斯利康公司正式宣布，易瑞沙(通用名：吉非替尼片)已獲得了國家食品藥品監督管理局正式批准，適用於表皮生長因子受體酪氨酸激酶基因具有敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的一線治療，或用於既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的治療。
*北京和上海的權威分別報告過，有服用易瑞沙已超過6年的生存病例
易瑞沙薄膜衣片 Iressa
基本屬性
【藥品名稱】易瑞莎
通用名：吉非替尼片
英文名：Gefitinib Tablet、Iressa、ZD1839
【成分】
吉非替尼 Gefitinib
【製造商】 阿斯利康
【包裝/劑型】
薄膜衣片 0.25g x 10 片
【貯藏/有效期】
30°C以下保存 有效期24個月
性狀
吉非替尼的化學名為 ： N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺，分子式為 ：C22H24ClFN4O3，分子量為 ：446.90。 本藥為褐色圓形薄膜衣片 ；一面印有"IRESSA 250"。
藥理作用
吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達於上皮來源的實體瘤。
吉非替尼廣泛抑制異種移植於裸鼠的人腫瘤細胞的生長，抑制其血管生成。在體外，可增加人腫瘤細胞衍生系的凋亡，並抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動物試驗或體外研究中已證實，吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。
臨床研究 兩項大型的II期臨床研究評估了本品單藥治療局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的有效性和安全性。患者的WHO體力狀況評分為0-2，並且必須為既往化
療失敗者 ：
IDEAL1(研究0016)，既往接受了1或2個化療方案，並且至少有一個包括鉑類治療(中位年齡為59.6歲[28-85歲] ；n=209)。
IDEAL2(研究0039)，既往接受了2個或以上化療方案，該化療方案包括同時或先後接受了鉑類和多西紫即嫉鬧瘟?中位年齡為61歲[30-84歲]；n=216)。
兩個研究設計相似，均為雙盲、平行組、多中心，評估了兩個吉非替尼口服劑量 ：250 mg/天和500 mg/天。患者被隨機分配在這兩個劑量組。在IDEAL1中主要研究終點為腫瘤客觀緩解率，次要研究終點為疾病相關症狀改善 ；在IDEAL2中主要研究終點為腫瘤客觀緩解率以及疾病相關症狀改善率(每周以LCS進行測定)。
療效結果
對於IDEAL1和IDEAL2療效結果的總結見下表。不考慮WHO體力狀況評分(0,1或2)和既往接受的化療次數，兩個研究中得到的腫瘤客觀緩解率以及疾病相關症狀改善率結果相似。大多數患者腫瘤客觀緩解發生於治療的第1個月，少部分患者的客觀緩解可遲至治療的第4個月發生。
a 在IDEAL1試驗中，無論是250 mg還是500 mg，日本患者的客觀緩解率要比非日本患者的高(250 mg為27.5%：9.6%，500 mg為27.5%：11.1%)，未調整的比值比(兩組合併)為3.27，p=0.002。在多變數分析時，調整了性別，組織學和身體狀況後，這一差異不再有統計學意義(調整後的比值比為2.13，p=0.068)。
b 基於症狀改善可評估人群(250 mg，n=67；500 mg，n=73)。
+ 數據截止時仍在繼續。
FACT-L肺癌患者生活質量測定量表。
NC未計算。
PFS無進展生存。
安全性 本品的安全性情況在兩項研究中是相似的，不良事件的發生率和嚴重程度呈劑量相關性(見“不良反應”)。
結論 臨床研究資料證明局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者以本品進行治療可達到持續的客觀緩解。
在中國進行的臨床研究 在中國的5個臨床研究基地中進行了臨床研究，以評估吉非替尼片250 mg/日在既往接受過化學治療的非小細胞肺癌患者中的客觀緩解率。
共有159名受試者至少服用了一次吉非替尼片250 mg，受試者的人口學和疾病特徵情況如下 ：
男性91人(57.2)，女性68人(42.8) ；
年齡均數(標準差)為56.5歲(11.3)，中位數為57歲，範圍(最小值，最大值)在31.0-84.0歲。
年齡組情況 ：18-60歲組有91人(57.2%)，60-70歲組有46人(28.9%)，70歲以上組有22人(13.8%)。
吸菸狀況 ：不吸菸者有90人(56.6%)，曾吸菸者有37人(23.3%)，偶爾吸菸者有3人(1.9%)，經常吸菸者有29人(18.2%)。
組織學分型 ：鱗癌有29人(18.2%)，腺癌有105人(66%)，未分化癌有5人(3.1%)，大細胞癌有1人(0.6%)，腺鱗癌有7人(4.4%)，細支氣管肺泡癌(BAC)有12人(7.5%)。
入選時非小細胞肺癌狀態 ：局部晚期MO有26人(16.4%)，轉移性M1有133人(83.6%)。
WHO體力狀況 ：0分有23人(14.5%)，1分有101人(63.5%)，2分有34人(21.4%)，3分有1人(0.6%)。
其中在入選前曾接受過1個化療方案治療的受試者有75名(47.2%)，2個及3個以上(含3個)化療方案治療的受試者分別為50名(31.4%)和34名(21.4%)。對於159名受試者(意向性治療人群集)進行了有效性分析。
以下為療效總結 ：
客觀緩解率為27.0%，
95%可信區間為20.3-34.7%，
中位PFS為97天，
95%可信區間為67-120天，
中位生存期為11.1月（生存期數據截止至2004年11月22日）。
在不同治療亞組中客觀緩解率顯示有一定的差異性(根據入組時基線特徵進行分組，受試者的客觀緩解率情況如下表，類似的差異性同樣見於其他國際臨床研究。儘管在某些亞組的受試者數不夠多，但吉非替尼對這些受試者的效果和預期的相一致。
安全性 吉非替尼的總體耐受性良好。大部分不良事件為輕度，無需處理。超過10%的受試者報告的不良事件為皮疹(44.0%)、皮膚瘙癢(15.7%)和腹瀉(11.3%)。所出現的不良事件嚴重程度及發生頻率與在其他臨床研究中觀察到的相一致。
作用機制
（1）競爭EGFR-TK催化區域上Mg-ATP結合位點，阻斷其信號傳遞；
（2）抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，促進細胞凋亡；
（3）抑制腫瘤血管生成。Iressa已於2002年7月5日經日本厚生省批准用於治療晚期NSCLC，2003年5月5日被FDA批准作為NSCLC的三線治療藥物，其推薦劑量為250mg，PO，qd。
值得提出的是，FDA這一決定是在Iressa剛完成II期臨床試驗，III期臨床試驗尚未完成的情況下批准的。2003年中國抗癌協會肺癌專業委員會對不能手術的NSCLC的治療指引中提出：Iressa推薦用於治療局部晚期或遠處轉移的非小細胞肺癌含鉑類方案及Docetaxel化療失敗的病人。
藥代動力學
靜脈給藥後，吉非替尼迅速清除，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時。癌症患者口服給藥後，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時。吉非替尼每天給藥1次出現2-8倍蓄積，經7-10劑給藥後達到穩態。達到穩態後，24小時間隔用藥，血漿藥物濃度最高和最低值之比一般維持在2-3倍範圍之間。
吸收 本品口服給藥後，吉非替尼的血漿峰濃度出現在給藥後的3-7小時。癌症患者的平均絕對生物利用度為59%。進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。
分布 在穩態時吉非替尼的平均分布容積為1400 L，表明其在組織內分布廣泛。血漿蛋白結合率約為90%。吉非替尼與血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白結合。
代謝 體外研究數據表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶主要是CYP 3A4。
體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP 2D6(見“藥物相互作用”)。
吉非替尼的代謝中三個生物轉化的位點已被確定 ：N-丙基嗎啉基團的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基基團類的氧化脫氟作用。
在人血漿中鑑別到的主要代謝物是O-去甲基吉非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此對吉非替尼的臨床活性不太可能有顯著作用。
消除 吉非替尼總的血漿清除率約為500 mL/分。主要通過糞便排泄，少於4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。
特殊人群 人群動力學 ：在以人群為基礎的數據分析中，未發現預期的穩態血藥谷濃度與患者年齡、體重、性別、種族、或肌酐清除率之間有任何關係。
肝功能損害 在一項有31名實體瘤患者(他們中肝功能為正常的有14名，中度肝功能損害的有13名，由於肝轉移出現重度肝功能損害的有4名)參加的臨床研究中對吉非替尼進行了藥代動力學評價。研究表明，日服250 mg本品28天后，達到穩態的時間，總血漿清除率及穩態值(Cmaxss，AUC24SS)在肝功能正常組和中度肝功能損害組之間是相似的。4名由於肝轉移出現重度肝功能損害的患者其穩態值與肝功能正常組也相似。未在由肝硬化或肝炎引起肝功能損害的患者中進行本品的研究。
易瑞莎是否可以與化療一起進行？
易瑞沙是否可與化療同時進行是有臨床試驗作為借鑑的：與化療聯合的一線治療研究――在化療失敗的III、 IV期非小細胞肺癌患者進行兩個大規模試驗。2130名患者隨機化分成三組，分別接受易瑞沙250mg/d 含鉑的化療方案、易瑞沙500mg/d 含鉑的化療方案，口服安慰劑含鉑的化療方案。在一線試驗中所用的化療藥物是吉西他濱順鉑（1093例），或卡鉑紫杉醇（1037例）。結果顯示吉非替尼聯合化療不能提高患者的療效，瘤反應率、疾病進展時間、總的生存數也未見改善。易瑞沙的藥效依賴於個體反應性。兩個大規模的非小細胞肺癌一線治療的隨機對照研究都顯示吉非替尼聯合含鉑的化療方案並不能提高非小細胞肺癌的療效。因此，不推薦使用這種聯合治療方案。
易瑞莎藥物特性
易瑞沙是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達於上皮來源的實體瘤。對於EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨礙腫瘤的生 吉非替尼結構式長，轉移和血管生成，並增加腫瘤細胞的凋亡。在體內，吉非替尼廣泛抑制異種移植於裸鼠的人腫瘤細胞衍生系的腫瘤生長，並提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。在臨床實驗中已證實吉非替尼對局部晚期或轉移性非小細胞肺癌具客觀的抗腫瘤反應並可改善疾病相關的症狀。藥物代謝動力學特性靜脈給藥後，吉非替尼迅速廓清，分布廣泛，平均清除半衰期為48小時。癌症患者口服給藥後，吸收較慢，平均終末半衰期為41小時吉非替尼每天給藥1次出現2-8倍蓄積，經7-10天的給藥後達到穩態。24小時間隔用藥，循環血漿藥物濃度一般維持在2-3倍之間。吸收口服給藥後，吉非替尼的血漿峰濃度出現在給藥後的3到7小時。癌症患者的平均吸收生物利用度為59%。進食對吉非替尼吸收的影響不明顯。在一項健康志願者的實驗中，當pH值維持在pH5以上時，吉非替尼的吸收減少47%(見4.4和4.5節)。分布在吉非替尼穩態時的平均分布容積為1400L，表明組織分布廣泛。血漿蛋白結合率近90%。吉非替尼與血清白蛋白及αl―酸性糖蛋白結合。代謝體外研究數據表明參與吉非替尼氧化代謝的P450同工酶只有CYP3A4。體外研究顯示吉非替尼可能有限的抑制CYP2D6酶。在一項臨床試驗中，吉非替尼與metoprolol(美多心安，一種CYP2D6酶底物)合用使該組的作用有少量的增高(35%)，其實際臨床意義尚未估計。在動物實驗中吉非替尼未顯示酶誘導作用， 並且對其它的細胞色素P450酶也沒有顯著抑制作用（體外）。吉非替尼的代謝中三個生物轉化的位點已被確定：N―丙基嗎啉類的代謝，喹唑啉上甲氧取代基的脫甲基作用及鹵化苯基類的氧化脫氟作用。在人血漿中分離到的主要代謝物是O-desmethyl 吉非替尼。它對EGFR刺激細胞生長的抑制作用比吉非替尼弱14倍，因此對吉非替尼的臨床活性無明顯作用。清除吉非替尼總的血漿廓清約為500mL/min。主要通過糞便排泄，約4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。特殊人群：根據人群用藥資料，沒有發現穩態血藥濃度與患者的年齡、體重、性別、種族或肌苷清除率之間有相關性。一項包括41例實體腫瘤伴有肝轉移，而肝功能正常、中度或重度損害的患者的臨床研究中對吉非替尼進行評價。研究顯示，口服吉非替尼每日劑量250mg 後，達到穩態時間、總的血漿清除率和穩態藥物暴露水平（Cmaxss, AUC24ss）在肝功能正常組和中度損害組結果相似。從4例由於肝臟轉移造成的嚴重肝功能不全的患者得到的數據提示穩態藥物暴露水平亦與肝功能正常患者相似。沒有在肝硬化或肝炎引起的肝功能損害患者中對進行研究。與處方者有關的臨床前安全資料吉非替尼未顯示基因毒性傾向。與吉非替尼的藥理學活性相符合，當劑量給到20mg/kg/天時，可觀察到鼠的生育能力減低。在器宮發生時期給高劑量(30mg/kg/天)時對鼠的胚胎髮育無影響,但對於兔子，20mg/kg /天及以上的劑量則可減輕胎兒的重量。在兩個物種間均未誘導出畸形。在鼠的妊娠及分娩期間給於20mg/kg/天的劑量可減少幼鼠的生存(見妊娠和哺乳節)。在鼠分娩後連續14天口服碳14標記的吉非替尼，乳汁中放射活性的濃度高於血液中的濃度（見妊娠和哺乳節）。非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟活動復極化過程(如QT間期）的可能性。其臨床意義尚不知道。吉非替尼的致癌研究尚未進行。
毒理研究
非臨床(體外)研究資料表明，吉非替尼具有抑制心臟動作電位復極化過程(如QT間期)的可能性。但由臨床研究和上市後監測獲得的安全性資料未提示吉非替尼對心臟有任何不良作用。致癌，致畸和生殖毒性 未進行吉非替尼的致癌研究。在基因突變分析(細菌和體外哺乳動物細胞)和裂解試驗(體外哺乳動物細胞和體內大鼠微核試驗)中，
【吉非替尼未顯示基因毒性作用】
在交配前4周至妊娠7天期間給予吉非替尼20 mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍)，可對雌鼠排卵產生影響，導致黃體量下降。
在器官發生期給予可產生母體毒性劑量的吉非替尼，在大鼠中可觀察到成骨不全的發生率升高，在家兔中可觀察到胎兒體重下降。在大鼠中未觀察到畸形，僅在產生嚴重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸形。
當給予哺乳大鼠口服5 mg/kg吉非替尼(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產物廣泛分泌入乳汁。
在大鼠妊娠及分娩期間給於吉非替尼20 mg/kg/天(按體表面積計為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。
適應症
本品適用於治療既往接受過化學治療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。既往化學治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。
對於化學治療失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌患者的療效，是基於客觀反應率指標而確立的，尚無對照性的研究顯示改善疾病相關症狀和延長生存期方面的臨床受益。本品用於非小細胞肺癌二線治療的現有數據僅基於非對照的臨床研究，尚待設計良好的對照的臨床試驗進一步證實。
對於非小細胞肺癌的一線治療，兩個大型的隨機對照臨床試驗結果表明 ：基於鉑劑的二聯化療方案合用本品治療後未顯示任何受益，因此，吉非替尼不適用於此種治療。
用法用量
本品的成人推薦劑量為250 mg(1片)，1日1次，口服，空腹或與食物同服。
如果有吞咽困難，可將片劑分散於半杯飲用水中(非碳酸飲料)，不得使用其他液體。將片劑丟入水中，無需壓碎，攪拌至完全分散(約需10分鐘)，即刻飲下藥液。以半杯水沖洗杯子，飲下。也可通過鼻-胃管給予該藥液。
無需因下述情況不同調整給藥劑量 ：年齡、體重、性別、種族，腎功能，因肝轉移而引起的中至重度肝功能損害。
劑量調整 ：當患者出現不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應時，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨後恢復每天250 mg的劑量。
不良反應
最常見(發生率20%以上)的藥物不良反應為腹瀉、皮疹、瘙癢、皮膚乾燥和痤瘡，一般見於服藥後的第1個月內，通常是可逆性的。大約8%的患者出現嚴重的藥物不良反應(CTC標準3或4級)。因不良反應停止治療的患者僅有1%。
各身體系統發生的不良事件按發生頻率以降序排列(多見 ：≥ (greater than or equal to) 10% ；常見 ：≥ (greater than or equal to) 1%且<10% ；少見 ：≥ (greater than or equal to) 0.1%且<1% ；罕見 ：≥ (greater than or equal to) 0.01%且<0.1% ；極罕見 ：<0.01%)。
眼瞼水腫的情況偶有發生。
