明德宗像康熙六十年（公元1721年），台灣知府王珍橫徵暴斂，向百姓無休止攤派各種苛捐雜稅，怨聲四起。台灣地震，引起海水泛漲，民間謝神唱戲，王珍以"無故拜把"為由，監禁四十餘人。民眾人山砍竹，王珍以"違禁"為由，抓二百多人，交了錢就放人，不交錢打四十板，驅逐過海，攆回原籍。民間耕牛、糖鋪，交錢方許使用。"地方官種種騷擾，百姓受不過。"
朱一貴對清朝官吏的壓迫剝削早懷不滿。三月十五日，他與友人黃殿、顏子京、李勇、吳外等十六人聚會拜把，決定武裝起義。四月十九日，黃殿、李勇等五十二人結盟拜把，朱一貴擔任盟主，自稱南明魯王朱以海之後。起義的旗幟上寫"大元帥朱"、"大明重興"、"清天奪國"等字樣，以示"反清復明"、"光復故國"。百姓早就對台灣官吏文婪武嬉，政亂刑繁責恨不已，謀反思變。起義軍很快就聚結了一千多人，當夜攻占岡山清兵營汛，繳獲鳥槍、藤牌十數件。接著又攻占新園汛、南路營、諸羅山、埤頭汛、濱榔林汛、下淡水汛等營汛，奪取了武器。
起義軍隊伍迅速壯大，到四月下旬有二萬多人，五月上旬又有數萬人投奔起義軍。到最高峰時，參加起義人數達三十萬人。起義隊伍浩浩蕩蕩，先後攻占了鳳山縣、台灣府、諸羅縣。五月初攻打府治（今台南市），義軍大獲全勝。清把總楊泰回響義軍號召，刺殺總兵歐陽凱。清軍守備胡忠義、千總蔣子龍、把總林彥、石琳被擊斃。台廈巡道梁文渲、知府王珍、同知王禮及縣丞、知縣、典史等大小官員敗逃澎湖。起義軍控制了整個台灣，"全台俱陷"。清朝當局陷於被動局面。
起義過程中，朱一貴所部紀律比較嚴明，每到一地，安民告示，嚴禁殺掠。"行令頗嚴、掠民財物者，聞者輒殺。“攻下台灣府城後，朱一貴被推舉為中興王，國號大明，年號永和，且承襲明朝的制度，廢除滿族剃髮令，將旗裝脫下、長辮剪斷，恢復明朝時的服裝及傳統漢人的髮式。並祭天地列祖列宗及延平郡王鄭成功。同時大封諸將四十餘人；發布文舍，號令天下。台灣事變的訊息傳到清廷，閩浙總督滿保兼程趕赴廈門，調南澳總兵藍廷珍出師討伐。水師提督施世驃也速奔澎湖。當清軍調兵遣將之時，朱一貴起義軍內，土豪出身的杜君英、社會父子因圖謀王位不成而作亂，背叛義軍並率部下幾萬人出走，義軍力量因此削弱。
六月十六日，清軍在鹿耳門登岸，義軍與清軍激戰。二十一日，台灣府城被清軍攻破。義軍準備退守諸羅，又遭藍廷珍伏兵襲擊。朱一貴率部退駐下前，再退溝尾莊。七月初六，朱一貴因叛徒楊旭、楊雄出賣，被清軍所獲，被捕時面對平亂之福建水師提督施世驃（收台居鹿港施琅之子，施公案施世綸之弟），猶昂然自立，自稱孤家。十二月十八日，朱一貴和其它義軍首領一起，在北京就義。朱一貴被俘後，義軍或散或逃或繼續抗清，直到雍正元年（公元1723年）。台灣才復歸平靜。杜君英、杜會父子等幾人投降清軍，最終也被清軍所殺。
朱一貴起義是台灣歷史上第一次大規模的農民起義。導致起義的士要原因是台灣地方官員對民眾的壓迫剝削。康熙皇帝在"上諭"中也承認："台灣地方官平日但知肥己，刻剝小民，激變人心，聚眾叛逆。"這說明清初封建官府和廣大人民的矛盾已發展到十分尖銳的地步，所以朱一貴揭竿而起，能夠一呼百應。這場由農民階級組織領導的、體現廣大農民願望的農民起義雖然失敗了，它對後來藍廷珍、藍鼎元提出一系列治理和開拓台灣，促進台灣社會安定和發展的措施，卻起了不可小視的警示作用。
朱一貴同時也是清代自稱明宗室而成功起事的第一人，鹹豐四年（公元1854年）貴州舒光富起兵後，追尊朱一貴為大明德宗興天廣道肅烈宣猷繼文桓武景仁莊孝義皇帝。
民間傳說朱一貴死後被玉皇大帝封為“台南州城隍綏靖侯”，在台南市小南門城隍廟被祀為主神。據說朱一貴養鴨於鴨母寮，於今高雄縣內門鄉光興村內。鴨母寮興安宮供奉朱一貴神位，興安宮在廟前水池中增置朱一貴趕鴨子的塑像。
