基本信息
新藥研究國家重點實驗室性質： 國家級
服務領域： 生物醫藥
主要成員： 實驗室主任胡國淵(研究員)
學術委員會主任陳凱先(院士)
依託單位： 中國科學院上海藥物研究所
主管單位： 中國科學院
簡介
為了加強中國創新藥物的研究和開發，培養高層次的藥學研究人才，國家計委和中國科學院研究決定在上海藥物研究所建立以新藥研究為主攻方向的國家重點實驗室。新藥研究國家重點實驗室作為世界銀行“重點學科發展項目”的一個子項目於1988年通過由國家計委組織的專家論證，獲世界銀行批准；1990年10月經中國科學院批准對外開放，並被遴選為世界銀行“重點學科發展項目”的一個示範實驗室。實驗室的建設共利用世界銀行貸款130萬美元，以及中國科學院和上海藥物研究所投入的配套經費人民幣近300萬元，購置了一批新藥研究必需的先進儀器設備，改建了實驗用房680平方米，使實驗室的總體裝備水平處於國內領先地位，部分設備達到國際先進水平。1995年6月完成實驗室建設並通過國家驗收。實驗室開展創新藥物的套用基礎研究，始終貫徹“開放、流動、聯合、競爭”的方針，創造良好的研究條件和學術氣氛，調動科技人員的積極性，吸引和培養年輕的學術帶頭人，在新藥研究、人才培養等方面取得了顯著的成績，在我國新藥研究領域中發揮了國家重點實驗室的作用，並在國際藥學研究領域內產生了一定的影響。實驗室現有固定人員22名，其中正研究員12名(中科院院士1名)，副研究員2名,助理研究員2人，技術人員4人和管理人員2人。
實驗室設有機化學和藥理學的碩士點、博士點以及有機化學的博士後流動站，現有博士生導師11人、碩士生導師2人。1990年以來共招收碩士生46人、博士生37人和博士後研究人員5人(1997年在讀碩士生23人、博士生24人和博士後研究人員2人)。實驗室已成為我國新藥研究和開發事業中高層次人才的培養基地。
實驗室主任胡國淵。實驗室學術委員會由藥學和相關領域內有造詣的科學家18人組成，包括5名兩院院士，所長陳凱先擔任學術委員會主任。
研究進展
研究方向是創新藥物的套用基礎研究。實驗室以中國特有的中草藥和天然產物為主要研究對象，綜合運用化學和生物學兩大學科的最新理論和實驗技術，研究發現可能開發成為新藥的先導化合物，並開展相關的基礎理論研究。實驗室選擇在藥學領域中具有新穎性和前沿性，又是我國創製新藥工作中的薄弱環節的四個方面開展工作。這四方面的研究工作有機結合，密切關聯，發揮學科交叉的優勢，形成新藥前期基礎研究的合理體系，並能充分依靠上海藥物研究所的總體研究實力，把發現的先導化合物開發成新藥。
1.生物活性天然產物化學研究：開展天然產物生物活性成分的分離、純化、結構鑑定、全合成及結構改造等項研究工作。石杉鹼甲及其衍生物的研究在近年取得重要進展。石杉鹼甲作為治療早老性痴呆症新藥已通過衛生部新藥評審。在石杉鹼甲數十種半合成衍生物中，篩選發現ZT-1優於石杉鹼甲，有望成為第二代新藥。二氧代哌嗪類抗癌新藥sobuzoxane已經日本國厚生省批准在日本上市，此藥對惡性淋巴肉瘤、成人T細胞白血病具有肯定的療效。此外還從各種植物中分離得到近百種新化合物。
2.計算機輔助藥物分子設計的研究：開發和完善了用於藥物三維定量構效關係(3D-QSAR)以及藥物和受體相互作用研究的理論方法和軟體。對抗瘧藥青蒿素、鷹爪素及其衍生物，鎮痛藥3-甲基芬太尼、羥基芬太尼，治療早老性痴呆症藥物石杉鹼甲，多巴胺受體阻滯劑四氫小檗鹼類似物等進行深入的藥物作用原理和構效關係的研究。根據受體大分子三維結構知識設計了一些藥物分子，包括嵌插型抗腫瘤藥物、凝血酶抑制劑等。套用計算機輔助設計了一系列氧氟沙星類化合物，在已經化學合成的數十種化合物中，生物測試證實18種化合物的抗菌活性大於氧氟沙星。
3.新藥篩選及藥理學研究：重點建立以酶學和受體學說為基礎的高靈敏度、高選擇性的體外測試方法並開展藥物篩選；對先導化合物開展臨床前研究；並開展藥理學的基礎研究。實驗室主持並提前超額完成了“八五”國家科技攻關項目的新藥篩選專題，從全國各地徵集化合物近二千種，完成篩選任務12,000多藥次，發現了數十種具有明顯生物活性的化合物。目前進入臨床前研究的先導化合物有：(1)石杉鹼甲衍生物ZT-1;(2)抗腫瘤化合物CJ-04；(3)非成癮性鎮痛化合物SIPI5047；(4)雷公藤男性抗生育有效單體TW19等。實驗室在神經藥理學前沿領域內開展的基礎研究工作，包括一氧化氮(NO)生理功能的研究、谷氨酸受體的研究、腦內多巴胺受體的研究等，受到國際和國內的重視。
4.新藥體外毒性研究：這是毒理學研究中的一個新領域。實驗室按照國際規範，建立了完整的藥物毒性體外評價系統。一般毒性評價系統在V79、3T3、CHL、CHO、HeLa等分化和未分化的細胞株上進行分析。遺傳毒性評價系統採用鼠沙門氏菌/微粒體系統細菌回復突變試驗和哺乳動物培養細胞染色體畸變等方法進行評價，為決策候選藥物提供必需的資料。在有特殊功能的肝、心和腎等器官的細胞培養以及藥物特殊作用的臟器(如前列腺、垂體－卵巢－子宮、睪丸等)深入分析藥物的毒性作用。根據各種類型細胞的毒性終點，比較體內/體外毒理數據的相關性。這項研究已列入國際多中心體外毒性評價計畫(MEIC)。實驗室利用這些方法對上海藥物研究所研究開發的羥基喜樹鹼、阿尼西坦、羥甲芬太尼、千金藤立定、石杉鹼甲、吡乙醯胺、牛膝多糖等十幾種新藥或先導化合物的毒性進行了評價。
技術支撐力量
實驗室具備新藥研究需要的各種儀器設備，大部分設備達到國外九十年代水平，總體裝備水平處於國內領先的地位。在活性物質的結構鑑定方面的新購設備有FinniganMAT-95型高分辨質譜儀、NicoletMagnaIR-750型紅外傅立葉光譜儀、VarioEL型元素分析儀等；在活性物質的分離和純化方面有Bchi鏇轉蒸發儀15台和Waters996型液相色譜儀等設備；在計算機輔助藥物分子設計方面有DEC工作站和SGI工作站共7台，並配備Biosym、tripos、MDL等軟體；在新藥篩選和藥理學研究方面有BeckmanLS6000LL型閃爍計數儀、低溫超速離心機和高速離心機以及成套的電生理研究設備等；在體外藥物毒性研究方面有細胞培養室和LaicaMPU-SP型螢光顯微鏡等。
研究成果
實驗室成立以來已完成三種新藥的研製工作，抗癌新藥sobuzoxane在94年通過日本國厚生省評審在國外上市，治療早老性痴呆症藥物石杉鹼甲和治療骨質疏鬆症藥物a-羥基-VD3分別在95和96年通過中國衛生部的新藥評審上市。實驗室最新研究發現的三種新先導化合物(抗癌化合物CJ-04，石杉鹼甲衍生物ZT-1和非成癮性鎮痛化合物SIPI5047)在96和98年通過專家論證進入國家科委的“1035”計畫。二氧代哌嗪類抗癌化合物在歐洲、日本等國獲7項發明專利，另外還申請國家發明專利5項，已獲批准3項。實驗室科研人員共發表論文289篇，其中發表在國際學術期刊的論文76篇，SCI收錄的論文達90篇；主編或參加編寫專著13本。另有國際和全國性學術會議報告160篇，其中國際會議特邀報告16篇，分組報告50篇。1990年實驗室在同時期獲得各類獎項共17項。
交流合作
實驗室在1990-1997年經學術委員會審議批准的客座課題有45項，共接納客座人員49名，其中包括來自法國、巴基斯坦、印度尼西亞、土耳其、越南等國的外籍研究人員6名。實驗室十分重視和國內外同行進行學術交流，七年內通過各種渠道派出48人次參加國際學術會議或者到國外進行短期合作研究，擴大實驗室在國際上的影響，爭取和國外的製藥公司、科研機構建立協作關係。通過努力爭取到由洛克菲基金會提供資助的“南-南”(South-to-South)合作項目，和美國Smith-Kline製藥公司建立了組合化學的聯合研究組，和德國Bayer製藥公司、日本津村製藥公司、法國里昂大學、挪威奧斯陸大學、印度尼西亞雅加達大學、巴基斯坦喀拉蚩大學、巴西APOBA、香港科技大學等單位建立了合作研究關係。
國內主要協作單位有中科院上海有機所、中科院昆明植物所、中科院生物物理所、中科院上海生化所、軍事醫學科學院藥物毒物研究所、北京醫科大學藥學院、中國醫學科學院藥物研究所、上海醫科大學藥學院、上海醫藥工業研究院、北京大學、中國藥科大學等單位。“八五”期間實驗室作為主持單位，和北京醫科大學、南開大學的國家重點實驗室聯合承擔國家科技攻關項目?“化合物醫用農用活性篩選”，為全國各地的醫藥、農藥研究人員免費測試樣品，取得了顯著成績，為上海藥物研究所申請建立國家新藥篩選中心奠定了基礎。通過開放課題的實施，實驗室和新疆、青海、西藏、貴州等天然資源豐富的邊遠地區的科研機構建立了協作關係。
長期目標
通過努力，把本室建設成以天然產物為主要研究對象，以分子藥理學、分子毒理學、理性化藥物設計、計算機輔助藥物設計、組合化學等先進技術為主要研究手段，以博士和博士後青年人才為主要研究隊伍的中國創新藥物的研究基地，提高中國創新藥物研究的整體實力和水平，積極參與國際醫藥產業的激烈競爭。
科研領域
從事新藥基礎研究：在中草藥和天然產物中研究發現先導化合物，開展相關的理論研究，並依靠上海藥物所的支撐，把先導化合物開發成新藥。
重點研究領域
1.天然產物化學及中藥現代化；
2.藥理學及藥物篩選；
3.體外毒理學；
4.計算機輔助藥物分子設計。
現有研究員16名（包括院士3名），設備投資近3,000萬元，總體裝備水平處於國內領先地位，重點領域設備達到國際先進水平。研製成功的新藥有 sobuzoxane（抗癌藥）、石杉鹼甲（治療老年痴呆症藥）和a-羥基-VD3（治療骨質疏鬆症藥）。
近5年主持或承擔國家及省部委科研項目78項，國內外合作課題39項，總經費9527萬元；發表論文361篇，編寫專著16本；獲得國家及省部委獎21項。實驗室堅持“開放、流動、聯合、競爭”方針，和國內外科研機構、高等院校、製藥企業保持密切協作關係。
研製的藥物
1. Sobuzoxane，抗癌新藥，對惡性淋巴肉瘤和成人T細胞白血病有效，曾獲得歐美16國的發明專利，通過國際合作於1994年在日本上市，列入全世界當年上市的48種新化學結構藥物，1992年獲中科院自然科學一等獎。
2. 石杉鹼甲（雙益平），治療老年痴呆症新藥，1996年獲新藥證書，1999年獲中科院自然科學一等獎，2000年獲國家自然科學二等獎。
3. a-羥基-VD3，治療骨質疏鬆症新藥，1996年獲新藥證書。
研究方向
實驗室的研究方向是創新藥物。以中國特有的中草藥及天然產物為主要研究對象，套用化學和生物學的最新理論和實驗技術，研究發現可能開發成為新藥的先導化合物，並開展藥學領域的基礎理論研究。實驗室主要開展天然產物化學及中藥現代化、計算機輔助藥物分子設計、新藥篩選及藥理學，體外毒理學等四個方面的研究工作，充分發揮學科交叉的優勢，形成創新藥物前期研究的合理體系，並能充分依靠上海藥物研究所的總體研究實力，把發現的先導化合物開發成新藥。
實驗室自創建以來完成了多種新藥的研製工作，Sobuzoxane是具有全新化學結構的抗癌藥，對惡性淋巴瘤和成人T細胞性白血病有效，此藥通過和日本全藥工業株式會社合作，於1994年經日本厚生省批准在日本上市，成為全世界當年批准上市的48種全新化學結構藥物 (NCE) 之一。石杉鹼甲是從我國民間草藥千層塔中發現的新型膽鹼酯酶抑制劑，對老年性痴呆症的療效優於美國的同類藥物他克林，於1996年獲國家新藥證書。最近實驗室相繼完成了一類新藥沙爾威辛 (抗癌藥) 和ZT-1 (早老性痴呆症藥)，以及中藥二類新藥白蒺藜有效組分膠囊等 (腦血管疾病藥) 的臨床前研究。實驗室近10年內共發表學術論文464篇 (其中SCI論文271篇，在國際期刊發表的論文167篇)，主編或參加編寫專著12本。近5年實驗室研究人員獲美國專利1項，國家發明專利3項，正在申請的國家發明專利10項。10年來實驗室研究人員共獲獎30項，《石杉鹼甲的化學和藥理學研究》獲2000年國家自然科學獎二等獎；《建立人癌裸小鼠移植瘤模型進行抗癌藥物研究》 獲1998年國家科技進步獎三等獎；《抗瘧新藥蒿甲醚》獲1996年國家發明獎三等獎；此外還獲得中國科學院等省部級獎6項。
實驗室認真貫徹“開放、流動、聯合、競爭”的方針，以建設精幹、高效、年輕化的研究隊伍為目標，針對藥學研究的新興前沿和未來發展趨勢作前瞻性部署，課題組長多由從國外學成歸來的中青年學術骨幹擔任。實驗室現有固定人員22名，其中研究員14名(中國科學院院士2名)；7名研究員在45歲以下，其中3 人獲國家傑出青年基金，3 人獲中國科學院“百人計畫”支持。實驗室科研人員承擔了我國新藥基礎研究的許多重大項目，如“973”計畫、“863”計畫以及國家自然科學基金委重大、重點項目。實驗室設有機化學和藥理學的碩士、博士點以及博士後流動站，現有博士生導師14人。實驗室在10年中共培養碩士90人、博士93人和博士後研究人員16人，成為國內培養高層次藥學研究人才的重要基地。
實驗室每年接受10多名國內外客座人員，迄今已有10多名外籍 (美、法、德、土耳其、印尼、巴基斯坦、越南等國) 訪問學者和博士後來實驗室工作。實驗室和國外製藥企業以及研究機構開展深入的合作研究，在一些前沿領域內迅速接近並達到國際先進水平。實驗室還和中國科學院上海有機所、昆明植物所、生物物理所、上海生化所，以及軍事醫學科學院藥物毒物研究所、北京大學藥學院、醫科院藥物研究所、復旦大學藥學院、上海醫藥工業研究院、中國藥科大學等單位保持密切協作關係；並和新疆、青海、西藏、貴州等天然資源豐富的邊遠地區的科研機構建立了良好的協作關係。
創新藥物研究具有重大的科學意義，同時也具有巨大的社會效益和經濟效益，在知識經濟時代具有重要的戰略地位。當前我國醫藥產業正面臨十分嚴峻的形勢，努力創建國家藥物創新體系，大力提高創新藥物研究能力，是國家的緊迫需求。另一方面，當代生命科學和技術的發展，國外藥物研究的面貌發生了革命性的變化，進入了一個嶄新的時代，主要表現為：（1）以人類基因組/功能基因組/蛋白質組為基礎發現新的藥物作用靶點；（2）結構生物學、生物信息學等新興學科滲入藥物研究；（3）重要新技術和新研究領域 (高通量篩選、組合化學、藥物設計等)的發展；以及（4）嶄新的藥物研究模式(生命活動中的新機理?新靶標?多學科綜合研究?新藥) 正在形成。實驗室將繼續以實現“控制人口數量，提高人口素質”的國家目標為己任，加強和國際國內科研機構、高等院校及製藥企業的合作，不斷引進優秀的學術帶頭人，努力在藥學研究前沿領域中探索創新，爭取成為國家創新藥物研究體系的重要基地和核心，為實現我國的醫藥產業由仿製為主到創新為主的歷史性轉變和跨越性發展作出重要貢獻。
榮譽
在國家科技部公布了2006年生命科學國家和部門重點實驗室評估結果。依託於上海藥物所的“新藥研究國家重點實驗室”被評為“2006年生命科學優秀重點實驗室”，這是該實驗室繼2001年以來第二次獲此殊榮。國家重點實驗室評估工作每五年開展一次，是國家科技部根據《國家重點實驗室建設與管理暫行辦法》的要求，強化實驗室管理的重要環節和措施。五年來，新藥研究國家重點實驗室始終面向生命科學國際前沿，共主持了3個“973”項目、2個國家重大科技專項，承擔了121個國家和省部委縱向課題，相關成果榮獲了國家科技進步二等獎、上海市科技進步一等獎等一批科研獎項。實驗室緊密圍繞嚴重危害人民健康的惡性腫瘤、神經系統疾病和感染性疾病等重大疾病，以基礎研究促進新藥創製，在新藥研發方面取得成果。治療心血管疾病的現代中藥丹參多酚酸鹽獲得新藥證書，抗老年性痴呆藥希普林、抗腫瘤藥沙爾威辛、抗心律失常藥硫酸舒欣啶、抗菌藥安妥沙星4個具有自主智慧財產權的新藥進入臨床研究，13種候選化合物處於臨床前新藥研究階段。五年中，實驗室共申請國內外發明專利144項，其中國際發明專利18項；獲得國內外發明專利授權23項，其中國際發明專利授權6項；在SCI期刊上發表學術論文384篇，影響因子合計881.8，論文被他引數為1016次。此外，實驗室還建設了若干新藥研發關鍵平台，初步構建了功能配套、技術先進、與國際規範接軌的藥物創新體系。2004年，新藥研究國家重點實驗室被國家科技部授予“國家重點實驗室計畫先進集體”稱號。
