據守九州
1336年，後醍醐天皇為壓制足利尊氏的勢力，懷良親王被任命為征西大將軍，由五條賴元輔佐，前往四國伊予國的忽那島（即今愛媛縣松山市）。在當地人宇都宮貞泰和熊野水軍、瀨戶內海海盜的幫助下據守該地。
1341年，懷良親王在薩摩國坊津登入，與北朝和室町幕府的島津氏勢力對峙。在肥後國菊池武光、阿蘇惟直的協助下，懷良親王於1348年在肥後國隈府（熊本縣菊池市）建立征西府，開始了對九州經營。與此同時，室町幕府亦在博多設立鎮西總大將一職，與南朝對峙。
1350年，室町幕府發生內亂，足利尊氏與足利直義爭奪權力。直義的養子足利直冬進入九州，為筑前國的少貳賴尚所擁立，九州形成三足鼎立的狀態。1352年，足利直義被殺害後，直冬離開九州前往中國地方。足利尊氏的部將一色范氏趁機進攻少貳氏，少貳氏向菊池武光求援。在針折原之戰中，菊池大破一色軍。懷良親王趁機率菊池、少貳軍擊破豐後國的大友氏泰，一色范氏逃出九州。
一色勢力退出九州後，少貳賴尚轉而支持室町幕府。懷良親王率部將菊池武光、赤星武貫、宇都宮貞久、草野永幸等人迎擊少貳氏。1359年，發生築後川之戰。南朝軍大破幕府軍，幕府勢力退往大宰府，南朝贏得了十年的九州統治權。室町幕府則任命斯波氏經、涉川義行為九州探題，以對抗懷良親王的勢力。1367年，輔佐足利義滿的管領細川賴之任命今川貞世為九州探題。
與明朝的關係
明朝建立以後，因倭寇騷擾沿海一帶，明太祖於1369年遣行人楊載出使日本，要求“日本國王良懷”取締倭寇並向明朝朝貢。懷良親王拘禁了使者楊載、吳文華二人，殺死其他五人，而倭寇依然橫行於山東、浙江、福建一帶。次年，明朝又遣萊州府同知趙秩出使日本，懷良親王遣僧祖出使明朝，送還被倭寇掠奪的沿海人口。
然而倭寇勢力依然很大，並不斷騷擾明朝沿海一帶。因此明太祖在1381年遣使責備“日本國王良懷”，威脅將要出征日本。“日本國王良懷”則復書表示若明朝征討日本，自己將積極備戰：
“臣聞三皇立極，五帝禪宗，惟中華之有主，豈夷狄而無君。乾坤浩蕩，非一主之獨權，宇宙寬洪，作諸邦以分守。蓋天下者，乃天下之天下，非一人之天下也。臣居遠弱之倭，褊小之國，城池不滿六十，封疆不足三千，尚存知足之心。陛下作中華之主，為萬乘之君，城池數千餘，封疆百萬里，猶有不足之心，常起滅絕之意。
夫天發殺機，移星換宿。地發殺機，龍蛇走陸。人發殺機，天地反覆。昔堯、舜有德，四海來賓。湯、武施仁，八方奉貢。
臣聞天朝有興戰之策，小邦亦有禦敵之圖。論文有孔孟道德之文章，論武有孫吳韜略之兵法。又聞陛下選股肱之將，起精銳之師，來侵臣境。水澤之地，山海之洲，自有其備，豈肯跪途而奉之乎？順之未必其生，逆之未必其死。相逢賀蘭山前，聊以博戲，臣何懼哉。倘君勝臣負，且滿上國之意。設臣勝君負，反作小邦之差。
自古講和為上，罷戰為強，免生靈之塗炭，拯黎庶之艱辛。特遣使臣，敬叩丹陛，惟上國圖之。”
這個表文令明太祖十分生氣，但鑒於元朝征討日本的覆轍，決定暫不出兵日本。
1387年，明太祖得知了日本使者如瑤曾支持胡惟庸造反，暗藏火藥、刀劍等兵器，試圖刺殺自己時，大為光火，立即斷絕了明朝與日本的關係。
事實上，懷良親王於1372年即以退隱。而當時的九州大名在對明朝的交往中，多假借“日本國王良懷”的名義，因此後來的“日本國王良懷”不是懷良親王本人。
戰敗和退隱
在室町幕府的九州探題今川貞世的征討下，足利直冬的餘黨被鎮壓，支持南朝的九州大名豐後守大友親世、薩摩守島津氏久也紛紛轉向支持幕府。1372年，今川貞世在築後國的高良山（今福岡縣久留米市）擊敗了由菊池武光率領的南朝軍，奪回了大宰府。懷良親王見大勢已去，將征西將軍一職讓給了後村上天皇的兒子良成親王，自己退隱到了築後的矢部。
1383年，懷良親王病死於自己的隱居地。相傳懷良親王的墳墓在熊本縣八代市。明治年間，日本政府在該市建立八代宮，對其進行祭祀。1928年（昭和三年），又在鹿兒島縣谷山市建立谷山神社，對他進行祭祀。
