生理與生化
性激素的化學、生物合成及代謝 性激素（sex hormones）包括雄性激素（androgens）、雌激素（estrogens）和孕激素孕酮（progesterone）三類，後二者合稱雌性激素。雄性激素主要為睪酮（testosterone）及少量的脫氫異雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）和雄烯三酮（androste-nedione）。雌激素則主要為雌二醇（estrodiol）及少量雌酮（estrone）、雌三醇（estriol）。從化學上看，所有性激素都是類固醇類激素。由於某些酶活性在不同腺體及組織中存在差異，所以睪酮主要在男性睪丸間質細胞中生成，女性血液中少量睪酮則為DHEA的代謝產物；DHEA及雄烯二酮由腎上腺皮質、睪丸和卵巢分泌，並為女性的主要雄性激素；雌二醇主要由卵巢濾泡，黃體及妊娠時胎盤生成，極少量由睪丸產生或為睪酮代謝產物，並為男性的雌激素主要來源；雌酮大多為雄烯二酮代謝物；雌三醇除孕婦胎盤可直接分泌外，均為雌二醇的代謝產物；孕酮雖為類固醇激素合成的中間代謝產物，但血液中的孕酮幾乎都是由黃體或胎盤所分泌。
性激素的化學、生物合成及代謝
血漿中的性激素90%以上都和血漿蛋白形成可逆結合。其中雄性激素和雌激素主要與肝合成的一種β球蛋白-性激素結合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）結合，舊稱睪酮-雌激素結合球蛋白（testosterone-estrogen binding globulin，TEBG），孕酮及少量雌二醇則可與皮質類固醇結合球蛋白（CBG）結合。性激素主要在肝臟代謝，除少量可直接和葡糖醛酸或硫酸結合成相應的酯類排泄外，大部分需經歷類固醇環上的化學轉化，再與上述兩種酸結合成酯，由尿或膽汁（少量）排泄。睪酮的主要代謝產物為雄酮及初膽烷醇酮，為尿中17-KS的主要來源。雌二醇和雌酮的主要代謝產物為雌三醇及2-甲氧基雌二醇。孕酮則主要代謝為孕烷二醇，故測定孕烷二醇尿排量可作為黃體功能指標。
但睪酮在睪丸及其他靶組織中存在的5α-還原酶作用下，可生成5α-二氫睪酮，其與受體親和力比睪酮還強，被認為是睪酮的活性形式，在胚胎期及出生後男性生殖器分化、形成和發育上有重要作用。先天性5α-還原酶缺陷者，可發生男性假兩性畸形，5α-二氫睪酮的進一步代謝產物為雄烷二醇。
性激素的生理功能與分泌調節 1、雄性激素的生理功能與分泌調節 雄性激素主要是睪酮，其生理功能可概括為：
性激素的生理功能與分泌調節
① 刺激胚胎期及出生後男性內外生殖器的分化、形成和發育，參與男性性功能及第二性徵的出現和維持；
② 促進蛋白質合成的同化作用，使機體呈正氮平衡，對男性青春期的長高起著重要作用；
③ 促進腎臟合成紅細胞生成素>促紅細胞生成素（erythropoietin），刺激骨髓的造血功能。
睪丸的內分泌功能主要通過睪酮對下丘腦GnRH釋放及腺垂體LH和FSH分泌的負反饋調節來控制。LH可與睪丸間質細胞膜上的受體結合，促進睪酮的合成、分泌。而FSH則在LH誘導下分泌的適量睪酮參與下，促進精子的生成。非青春期睪酮分泌的晝夜節律不甚明顯，清晨約比傍晚高20%。但進入青春期的男孩，可能因松果體分泌的降黑素減少，GnRH出現約每2h一次的脈衝式分泌，特別在夜間尤著，促使LH及FSH釋放增多。出現青春期特有的性及體格發育完善，第二性徵的形成。男性青春期一般始於11-13歲，18-24歲發育成熟。
2、雌性激素的生理功能及分泌調節 雌二醇等雌激素的生理功能主要有：
① 促進女性生殖器官的發育及功能形成、第二性徵的出現和維持，並與孕激素協同配合，形成月經周期。
② 對代謝的影響，包括促進肝臟合成多種血漿中的轉運蛋白，如運鐵蛋白、甲狀腺素結合蛋白、皮質類固醇結合蛋白等；降低血漿膽固醇，但促進HDL的合成，並減少動脈壁彈性硬蛋白，故生育期婦女不易發生動脈粥樣硬化及冠心病；還可促進鈣鹽在骨沉積，促進腎上管對鈉和水的重吸收等。孕激素的作用則主要為與雌激素協同作用於子宮內膜，形成月經周期；還可鬆弛子宮及胃腸道平滑肌，促進乳腺腺泡和導管的發育，促進水鈉排泄，並在排卵後使基礎體溫升高約1℃。
雌激素的卵巢分泌在青春期前，主要受雌激素對垂體LH、FSH分泌的負反饋調節而控制，少量孕激素可由腎上腺皮質分泌。但女性進入青春期（13-18歲）後，下丘腦出現約60-90min一次的強脈衝式GnRH分泌，促進腺垂體大量釋放LH和FSH。女性內外生殖器發育成熟，第二性徵出現，並誘導卵泡細胞膜上的FSH受體及卵泡內膜、顆粒細胞膜上的LH受體增多，周期性地每次出現一個成熟卵泡，而雌激素和孕激素的分泌亦出現與卵泡周期性變化有關的波動，形成月經及周期性排卵，標誌著女性性功能發育成熟。月經周期中，排卵前分別由卵泡的內膜細胞及顆粒細胞合成分泌雌激素和少量孕酮，排卵後則由黃體顆粒細胞及黃體卵泡內膜細胞大量合成釋放孕酮和雌激素。月經周期中卵巢內分泌活動的周期性變化，也受下丘腦-腺垂體-卵巢內分泌細胞調節軸的控制，但不同於其他內分泌，其反饋調節方式較複雜，簡述如下：
① 當前次月經中的黃體萎縮後，血中雌、孕激素急劇下降，負反饋地促進下丘腦GnRH及垂體LH、FSH釋放逐漸增多，刺激卵泡發育和雌激素分泌逐漸增加，子宮內膜出現增生期變化；
② 隨著卵泡發育成熟，高濃度雌激素反而對下丘腦GnRH釋放產生脈衝式強正反饋調節，並進而引起腺垂體LH、FSH分泌高峰，誘發排卵；③ LH、FSH在排卵後迅速下降，排卵後破裂的卵泡形成的黃體在LH作用下，繼續分泌雌激素及大量分泌孕激素，約於排卵後一周出現雌激素的第二次高峰及孕激素高峰，子宮內膜由增生期轉變為分泌期；
④ 若未受孕，則高雌激素水平在同時存在的孕激素水平協同下，對下丘腦及垂體產生負反饋調節，GnRH、LH和FSH分泌進一步減少，黃體萎縮，血中雌、孕激素驟降，子宮內膜也隨之缺血、壞死脫落形成月經。圖12-5總結了月結周期中有關激素濃度的變化。
由此看出，血中性激素水平，特別是雌性激素水平，在不同的發育階段及月經周期的不同期，有不同的參考範圍。表12-7列舉了正常人血清性激素水平的參考範圍。
生化檢測
血清（漿）性激素測定性激素的分泌雖不似腎上腺皮質激素和生長激素的分泌那樣存在明顯的晝夜節律，但每日中仍有一定波動。通常清晨高於下午，青春期這種差異更大。為便於比較，一般均在晨8點取血。必須指出，上述時間取樣測定的結果，雖能代表取樣時的血清濃度，但是並不一定能真實地反映性腺的內分泌功能，特別是女性，更存在著月經周期中不同期的每一天的差異，有時這種天間差異可相當巨大，如排卵日與前後日間。因此為真實地了解性激素內分泌功能，除確定病人的發育階段、生育期女性取樣日處於月經周期的什麼階段外，大多需進行必要的動態功能試驗，觀察有關性激素的變化，才有利於診斷。目前性激素的檢測大多採用免疫化學法，測定包括游離和結合兩部分的總濃度，主要性激素的血清正常值參考範圍見表12-7。此外，在血清性激素測定結果的評價中，應注意可能存在的干擾因素。甲亢、肝硬化等疾患時，肝臟合成SHBG增多，血清中睪酮、雌二醇總濃度升高，但能發揮作用的游離部分可能並無變化。而甲減、極度營養不良及多種嚴重疾患時，可減少SHBG合成，產生相反的影響。女性使用避孕藥除因其所含的性激素可能幹擾下丘腦、垂體的反饋調節外，還可因所含雌激素誘導SHBG的合成，產生影響。
血清（漿）性激素測定
性腺內分泌功能的動態試驗在判斷性腺內分泌功能紊亂的有無，特別是病變部位的確定上，性腺內分泌動態功能試驗有較大的意義。
性腺內分泌功能的動態試驗
1、GnRH興奮試驗 GnRH為下丘腦釋放的一種十肽調節激素，可迅速地促進腺垂體釋放貯存的LH及FSH，並刺激LH和FSH的合成。本試驗主要檢測腺垂體促性腺激素的貯備功能。在抽取靜脈血做基礎對照後，靜脈注射GnRH100μg，注射後20和60min再分別取血測定血清LH和FSH，與基礎對照值比較。正常人GnRH刺激後，峰值應在20min出現。LH的變化為：正常男、女性青春期的峰值應為基礎水平的3倍以上；正常成人男性峰值約為基礎值的8-10倍，而女性成人卵泡中期峰濃度約為基礎水平的6倍，黃體中期約為基礎值的3倍左右；男性成人峰值約為基礎對照值的2.5倍；女性成人卵泡中期峰值約為對照值的2倍，黃體中期約為2.5倍，也以排卵前期增加最顯著。若有垂體病變所致性激素功能紊亂者，GnRH興奮試驗反應缺乏或低下；下丘腦病變所致者，反應正常或峰值延遲至60min始出現；單純性青春期延遲者，雖然基礎對照值低，但反應正常。
2、絨毛膜促性腺素興奮試驗 人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonan-dotropin，hCG）為胎盤分泌的一種糖蛋白激素。其化學結構和生物學效應均類似LH。本試驗即利用其可促進睪丸間質細胞合成及釋放睪酮的作用，了解睪丸間質細胞合成及貯存睪酮的功能狀況。在第一日晨8點取血作對照後，開始每日肌肉注射hCg 2000IU，每日1次連續4日，分別於第4、5日晨8點再採血，測定對照及hCG刺激後血清睪酮濃度。睪丸內分泌功能正常者，第4日血清睪酮濃度為對照基礎值的3倍左右，且第5日比第4日還高。因睪丸本身病變或畸形所致的原發性睪丸功能減退者，無反應或僅有弱反應，而繼發性者則大多有正常反應。但本試驗禁用於前列腺癌或肥大者。
3、氯米芬間接興奮試驗氯米芬（clomifene）又稱氯底酚胺，為雌激素受體的部分激動劑，其內在活性很低，但和下丘腦GnRH分泌細胞上的雌激素受體結合後，可阻斷雌激素（雌二醇等）對GnRH釋放的負反饋調節作用，因此可用了解調節性腺功能的下丘腦-腺垂體軸的功能狀況。常與GnRH興奮試驗配合，用作性腺功能減退症的定位診斷。具體方法是育齡女性在月經周期的第6日軸血作基礎對照後，開始口服氯米芬50-100mg/d，連服5日，分別在開始服藥的第3、5、7日取血。男性則可隨時開始。測定服藥前、後各血樣的血清LH和FSH濃度。下丘腦-腺垂體調節軸功能正常者，男性第7日血清LH及FSH水平應較對照基礎值分別升高50%和20%以上。女性開始服用氯米芬的第3日血清LH和FSH水平應較對照基礎值分別升高85%和50%以上。性腺功能低下者，若對本試驗及GnRH興奮試驗均無反應或僅有弱反應。提示病變發生在垂體水平；若本試驗無反應或僅有弱反應，而GnRH興奮試驗反應正常或呈延遲反應，則表明病變在下丘腦水平。
4、雌激素-孕激素試驗本試驗原理是通過使用雌激素和孕激素類藥物，人工造成近似於月經周期中性激素水平的變化，觀察有無月經出現，協助診斷育齡期女性閉經原因。閉經者給予已烯雌酚1mg，每晚1次口服，連服20日，並於開始服用已烯雌酚的第16日起，每日肌注黃體酮1mg1次，連續5日，隨後同時停用雌、孕激素藥、觀察1周內有無月經。有月經，提示閉經是子宮以外的病變所致；無月經，則表明閉經原因是子宮內膜病變，如子宮內膜萎縮等。
臨床生化診斷
性腺功能異常性疾病種類多，包括先天性性分化異常及遺傳性性基因異常所致的各類畸形，後天性性發育異常及性腺功能紊亂性疾病。前一類疾病的診斷大多依靠臨床表現及性染色體鑑定，將不在本書述及。現只主要討論與臨床生化診斷關係密切的性激素紊亂所致的有關疾病。
性發育異常
性發育異常
指各種原因所致的出生後性腺、第二性徵及性功能發育異常的統稱。包括性早熟、青春期延遲及性幼稚症。
1、性早熟性早熟（sexual precocity）即青春期提前出現。正常男女性青春期約於13歲左右開始，但受社會環境、文化教育等的影響可有較大差異。一般認為，女性在9歲以前出現包括第二性徵在內的性發育，10歲以前月經來潮，男性在10歲以前出現性發育，即為性早熟。女性較男性多見。若性早熟系由於各種原因導致下丘腦-腺垂體-性腺軸對性發育的促進提前發動者，稱真性性早熟。其中以下丘腦提前發動脈衝式大量釋放GnRH而致的特發性性早熟最多見。此外，多種神經系統腫瘤、疾病亦可引發下丘腦或垂體提前產生青春期樣GnRH及LH、FSH分泌。而某些原發性甲減及腎上腺皮質功能減退症的少兒，因TSH>TSH及ACTH釋放增多可伴有LH和FSH釋放增多，亦可引起真性性早熟。若性早熟不是依賴於下丘腦-腺垂體-性腺調節釋放的促性腺激素或性激素所致者，稱假性性早熟，多為睪丸、卵巢或腎上腺腫瘤“自主性”大量分泌性激素，或其他腫瘤組織產生的異源性LH、FSH所致。也有醫源性者，而近年來國內因食用含性激素的保健品或飲料而致者，亦不少見。
性早熟的診斷根據臨床表現一般不難作出。但真性性早熟和假性性早熟的臨床處置及預後明顯不同，二者的鑑別則有賴於臨床生化檢測及CT等檢查。
性早熟者，檢測血中性激素毫無例外均遠遠超出同齡同性別正常值，達到青春期或成人水平，甚至更高。若同時測定促性腺激素LH及FSH水平仍在同齡同性別正常範圍或更低，則提示為假性性早熟中由於性腺腫瘤或分泌異源性性激素的其他部位的組織器官腫瘤而致。當性激素及促性激素水平均達到或超出青春期或成人水平，則應進一步作動態功能試驗。如果GnRH興奮試驗或氯米芬間接興奮試驗出現正常成人樣陽性反應或更強，提示為真性性早熟；若上述興奮試驗無反應或僅有弱反應，則應考慮為分泌異源性促性激素的腫瘤所致的假性性早熟，此時必須進一步確定並治療原發病灶。
2、青春期延遲及性幼稚症青春期延遲（delayed puberty）指已進入青春期年齡仍無性發育者。根據我國人群的體質及文化、社會環境，一般規定為男性到18歲，女性到17歲以後才出現性發育者。性幼稚症（infantilism）則指由於下丘腦-垂體-性腺軸任一環節病變，出現男性20歲、女性19歲後，即進入性成熟期後，而性幼稚症若不及時處置，則可能終身不會性成熟。特別在青春期及時鑑別二者，對治療方案的制定和預後均有重要意義。但此時僅憑臨床表現，二者無法區別，而臨床生化檢查則可對二者作出權威性鑑別診斷。
青春期延遲絕大多數均為特發性（體質性），並往往有家族史，少數可由各種全身慢性消耗性疾病或營養不良引起。青春期延遲者有關性激素及促性腺激素LH、FSH測定，雖和下述的繼發性性幼稚症者一樣，均顯示低下同齡同性別的正常值，但對GnRH和氯米芬興奮試驗，青春期延遲者都有正常反應。據此可與包括繼發性性幼稚症在內的各種性幼稚症鑑別。
性幼稚症按病因可分為由性腺的各種先天發育異常、遺傳缺陷及後天病損所致的原發??、損傷所致的繼發性性腺功能不足。性幼稚症診斷，根據臨床所見不難作出，但還應通過檢測性激素和促性腺激素血清水平作為篩選試驗，必要時配合動態功能試驗，進一步確定病變部位（環節），以指導治療。下面分別介紹：
無論下丘腦病變還是垂體病變所致的繼發性性幼稚症者，實驗室檢查均可見除性激素水平低下外，尚可出現促性腺激素LH、FSH水平亦低下。但應注意有時可僅表現為原因不明的單純LH降低而FSH正常，或FSH降低而LH正常。若出現後者，性激素水平可無明顯降低甚在正常水平。GnRH興奮試驗和氯米芬間接興奮試驗有助於病變部位診斷。二者均無反應或反應低下，提示病變部位為垂體性；若GnRH興奮試驗反應正常，而氯米芬間接興奮試驗無反應或反應弱，則病變往往在下丘腦水平。
性激素合成酶缺陷性性功能紊亂性激素合成酶缺陷都是遺傳性先天缺陷。本章第三節中已談及，包括性激素、腎上腺皮質激素在內有類固醇激素生物合成中，由膽固醇開始的起始步驟及多數中間反應，均由相同的酶催化。只是催化某些旁路反應和終末步驟的酶活性分布，存在組織、器官的差異，才造成腎上腺皮質、睪丸和卵巢分別主要合成不同的類固醇激素。在性腺和腎上腺皮質中活性無差異的酶缺陷所致的性功能紊亂，已在第二節中先天性腎上腺皮質增生症中一併介紹。此處僅簡要討論酶活性主要存在於性腺的性激素合成酶缺陷的臨床生化診斷。
性激素合成酶缺陷性性功能紊亂
1、C-17，20裂鏈酶缺陷 ，該酶催化類固醇激素合成中，17-羥孕烯醇酮轉變為脫氫異雄酮（DHEA）及ECTkey=17-羥孕酮>17-羥孕酮轉化為雄烯二酮的反應。該酶缺陷將導致性腺及腎上腺皮質中各種性激素合成均受阻，出現性發育障礙、性幼稚症。由於睪酮在胚胎期還參與男性生殖系統的分化發育，故男性還可出現假兩性畸形。該類病人實驗室檢查所見符合原發性性幼稚症的改變，即血中性激素水平極低，促性腺激素LH、FSH卻很高。特異性的是血及尿中17-羥孕烯醇酮及17-羥孕酮大量出現。當使用ACTH及hCG興奮試驗時，這兩種中間代謝物更明顯升高，但性激素水平無明顯變化，對本病有確診價值。
2、17-β羥類固醇脫氫酶缺陷 該酶催化性激素合成的最後一步反應，即由雄烯二酮還原為睪酮及雌酮還原為雌二醇的步驟。本病均見於男性，因此均存在程度不等的假兩性畸形，甚至外生殖器完全女性化。臨床生化檢查除可見前述原發性性幼稚症改變外，若以HPLC法檢測時，可觀察到血及尿中雄烯二酮及雌酮特別是前者大量出現。hCG興奮試驗時，睪酮多無明顯改變，但雄烯二酮升高極為明顯。
3、5α-還原酶缺陷 5α-還原酶未參與類固醇激素合成，主要分布於睪丸及其他睪酮的靶組織中，催化睪酮加氫還原為具高生物活性的二氫睪酮，發揮生理作用。本症只見於男性，因此亦都存在假兩性畸形或外生殖器完全女性化。不同於其他任何類型性幼稚症之處在於，血睪酮水平正常甚至反升高，LH及FSH亦正常或升高。若以HPLC或免疫化學法同時檢測血睪酮（T）及二氫睪酮（DHT），可見DHT明顯減少，比較T/DHT比值，則可發現該比值明顯增大。正常人比值為8-16，本症患者可高達35-84。根據上述臨床生化的指標改變，可作出本症的診斷。
青春期後性功能減退症及繼發性閉經青春期後性功能減退症（postpubertal hypogonadism）指男性性成熟後，因各種原因致雄性激素分泌不足產生的症群。繼發性閉經（secondary amenorrhea）則指生育期女性已有規則月經者，出現月經持續停止6個月以上者。
青春期後性功能減退症及繼發性閉經
青春期後性功能減退可因靶組織中不能產生雄激素受體激動效應（雄激素抗藥綜合徵）、睪丸、腺垂體及下丘腦病變而致。均可以陽萎、第二性徵減退甚至呈女性化等性功能低下表現為臨床所見，大多還可見睪丸變小變軟。臨床生化檢查可幫助確定病因或病變部位。雄激素抗藥綜合徵者，血液性激素、促性腺激素改變與5α-還原酶缺陷症改變相似。若同時出現T/DHT比值明顯增大，則可能為5α-還原酶缺陷所致。其他原因產生的青春期後性功能減退症，都會出現血睪酮水平低下，此時應結合LH及FSH測定，並配合必要的動態功能試驗，按性幼稚症中確定病變部位的方法和標準，確定病變是在睪丸，還是腺垂體或下丘腦水平。
繼發性閉經除外妊娠、哺乳等生理性因素後，則應考慮為子宮內膜、卵巢與腺垂體或下丘腦病變所致。雌激素-孕激素試驗仍不能誘發月經，則提示可能為子宮內膜萎縮等子宮內病變所致；若有月經形成，則應考慮病因為下丘腦-腺垂體-卵巢軸中某一環節發生病變或功能失調。可參照性幼稚症中確定病變部位的方法，通過檢測血清雌激素、孕激素及LH、FSH水平，配合動態功能試驗，協助診斷可能的致病環節，以指導治療。
其他性激素紊亂性疾病除上述外，較常見的還有女性多毛症（hirsutism），即女性出現男性樣分布的體毛。若多毛症同時伴有男性第二性徵出現，則稱男性化（virilization）。二者皆因雄激素異常增多所致，並已證實女性多毛症及男性化的表現程度，與血中雄激素主要是睪酮的水平密切相關。女性體內的少量雄激素由卵巢和腎上腺皮質分泌。其中卵巢能合成釋放一定量的睪酮和雄烯二酮，腎上腺皮質僅合成釋放活性較低的脫氫異雄酮（DHEA）和雄烯二酮。多毛症和男性化均為卵巢和（或）腎上腺皮質合成釋放雄激素異常增多的結果。
其他
伴發於皮質醇增多症的多毛症。腎上腺男性化腫瘤所致者，系癌瘤細胞大量合成釋放DHEA及雄烯二酮的結果。DHEA及其代謝物為女性尿17-KS類物質的主要來源，藉血中DHEA及尿17-KS測定結果異常升高，並且對地塞米松抑制試驗無反應，可做出診斷。見於類固醇合成酶缺陷（先天性腎上腺皮質增生症，CAH）的多毛症或男性化，測定有關血及尿生化標誌物水平明顯升高，特別是ACTH興奮試驗後，有關標誌物水平較基礎值升高2倍以上，應考慮為相應的類固醇合成酶缺陷所致。主要產生雄激素的卵巢腫瘤導致的多毛症及男性化患者，血清睪酮濃度明顯升高，並且對GnRH興奮試驗無或僅有弱反應。同時出現血中雌激素水平低下，促性腺激素多正常或升高。而同樣可產生大量雄激素的多囊卵巢病（綜合徵）出現的多毛症或男性化，雖然亦可出現血睪酮及LH輕度升高，但雌激素水平多正常，FSH正常或降低，並且GnRH興奮試驗時，血睪酮及LH呈增強反應，因此不難與主要產生雄激素的卵巢男性化腫瘤鑑別。
