概述
急性間歇性卟啉病(acute intermittent porphyria,AIP)亦稱肝性卟啉病、吡咯卟啉病,是卟啉病中較多見的一種。1911年,由Gunther首先報導,Waldenstrom在1937年廣泛家族研究的基礎上,全面描述了本病。臨床特徵為腹部絞痛、頑固性便秘、精神症狀和尿中排泄大量ALA及卟膽原。
病因
(一)發病原因
本病是尿卟啉原合成酶部分缺乏,即卟膽原脫氨酶缺陷引起。患者的此酶活性大約只有正常人的50%。用核酸原位雜交等技術已確定卟膽原脫氨酶的基因位於11q23-qter區域,含有5個外顯子。卟膽原脫氨酶至少有3種不同的同工酶 已知一種存在於所有組織中,另一種只存在於紅細胞中。但缺陷雖然在這些組織和紅細胞存在,但其功能上的表現似乎僅限於肝臟。
本病常在青春期發病,月經期易誘發發作。某些藥物和激素能誘發本病發作或使病情加重是因能促進肝臟中ALA合成酶的作用。糖類和正鐵血紅素ALA合成酶有暫時的抑制作用。
(二)發病機制
本病為常染色體顯性遺傳,位於11號染色體11q24上卟膽原脫氨酶等位基因發生突變,患者肝細胞、淋巴、皮膚、上皮、羊膜及紅細胞內卟膽原脫氨酶活性僅為正常人50%。致使卟膽原轉為尿卟啉原途徑受阻,同時由於ALA合成活性增強表現卟膽原和ALA在體內蓄積。研究報導這種基因突變至少有4種類型,因而酶活性表現不一。有些酶的免疫活性及催化生物活性減低,有些免疫活性正常,催化活性減低。此外,因有的患者紅細胞內酶活性正常,而其他組織內減低。證明很可能控制酶表達的不止1個等位基因,控制紅細胞為1個基因,控制其他組織內酶表達的為另1個基因。
本病患者代謝異常與神經系統症狀間關係目前還不十分明了。研究發現,卟膽原和ALA對神經系統有毒性作用。以ALA作用為主。包括:①抑制神經肌肉接頭傳導介質釋放,體外培養可引起神經和腦細胞壞死;②抑制性神經傳導介質γ-氨基丁酸受體的強興奮劑;③遺傳性酪氨酸血症患者和嚴重缺乏ALA脫水酶患者的ALA均過量蓄積,其發生的神經系統症狀與本病相似;④神經系統內血紅素合成缺陷,體外細胞培養試驗表明抑制血紅素合成可使細胞嚴重退化,投予血紅素後可抑制本病的神經系統症狀。多數雜合子基因攜帶者缺乏症狀,但某些因素可促進其發病。
症狀
青春期前很少發病。發作呈間歇性,主要表現為發作性、程度不同的腹部絞痛。疼痛部位不定,可放射至背部、膀胱或外生殖器。病人常因劇烈腹痛而坐立不安甚至大聲哭叫。發作持續時間自數小時至數天甚至數周不等,常伴噁心、嘔吐和便秘。可因嘔吐而發生脫水和少尿。嚴重的腹痛常被誤診為急腹症而手術。腹部膨隆,腸鳴音減弱或消失,雖有廣泛壓痛,但與疼痛程度不成比例,無腹肌緊張。白細胞多不增高。易誤診為腹型癲癇或癔病。X線檢查可見小腸充氣或液平面。約有20%病人發病以神經系統症狀為主,常見的有自主神經功能紊亂,除腸痙攣外,心率快,血壓增高,並可出現尿瀦留。一小部分病人以癲癇發作為主訴,發作時腦電圖可有改變,症狀緩解後恢復正常。周圍神經受累的可出現肢體疼痛,面神經麻痹,呈一肢或多肢體弛緩性麻痹。亦有出現四肢麻痹和呼吸肌麻痹,腱反射減弱或不能引出。受累的肌群很快萎縮,但緩解後又很快恢復,上運動單位癱瘓極罕見。約有50%的病人有感覺障礙,多限於四肢。
精神症狀多見於有腸痙攣的病人,可有性格改變,如抑鬱、神經質、愛哭,並有幻視、幻聽,或出現狂躁、語無倫次、哭笑無常等癔病樣發作。若診斷不及時,針對上述症狀而服用苯巴比妥、苯妥英鈉或利眠寧等藥物,則使症狀加重,可出現精神錯亂,甚至發生呼吸肌麻痹和腦神經麻痹等危及生命的神經系統症狀。如能及時停藥則症狀很快減輕。
對反覆發作找不到原因的腹部絞痛病人,伴有神經精神症狀,尿放置後呈咖啡色者應考慮本病。取新鮮尿做Watson-Schwartz試驗即可確診。若有服用巴比妥類、氨基比林或磺胺類藥物後,致病情加重的病史,更有助於診斷。
檢查
1.尿液一般檢查 發作時,大量的ALA和PBG由尿中排出,剛排出新鮮尿尿色正常,經過一段時間,尤其在陽光下暴露後,PBG轉變為尿卟啉或糞卟啉,尿色漸加深,呈咖啡色。在Wood光照射下尿卟啉顯有紅色螢光。尿比重增高,可能由於抗利尿激素分泌過多所致,但尚不能證實垂體的病變。
2.PBG定性試驗(Watson-Schwartz試驗) 此試驗有特異性,對診斷較有意義,並可檢出無症狀的基因攜帶者。
試驗方法:取1ml Hoesch試劑(磷-二甲氨基苯甲醛2g置於6mol/L鹽酸100ml中)加入新鮮尿標本1~2滴,在試劑溶液滴尿處立即呈現櫻桃紅顏色。輕輕搖動,櫻桃紅色向周圍溶液擴展。
3.尿中ALA和PBG定量檢查 ALA和PBG可比正常人增加100倍以上,在間歇期雖然減少,但比正常人仍高。正常人每24h PBG的排出量為0~2mg,ALA為0~7mg。PBG定量對於基因攜帶者的診斷比ALA定量更有意義。病人肝細胞、紅細胞和成纖維細胞中的尿卟啉原Ⅰ合成酶明顯降低。羊水穿刺細胞培養做尿卟啉原Ⅰ合成酶定量,可在產前診斷此病。一些無症狀的兒童與成人基因攜帶者此酶活性亦低。
4.血生化檢查 在急性發作時,常因發作時嘔吐與腹痛不能進食導致水電紊亂,常有低鈉血症,血鈣濃度亦降低,甚至有的病人可發生少尿和氮質血症。
根據臨床表現症狀、體徵,可選擇做B超、X線、心電圖、腦電圖、CT等檢查。
治療
(一)治療
急性發作時,如出現水、電解質紊亂,應積極糾正,限制水的入量,適當補充鈉鹽。有些病人當水和電解質紊亂被糾正後,其他臨床症狀亦隨之緩解。發作時要十分注意藥物的選擇。可採用水合氯醛、嗎啡或哌替啶(杜冷丁)緩解疼痛或煩躁等神經系統症狀。部分病人服用氯丙嗪可使腸痙攣緩解。有些病人發作與月經周期有關,可用抑制排卵的藥物,如最小劑量口服避孕藥,可使發作減輕,發作次數減少。但應注意凡家系中有皮膚症狀的不能使用。
目前臨床研究證明,靜脈注射高鐵血紅素(hematin)可中止發作,症狀很快消失,尿中ALA和PBG的排泄下降。這與血紅素增加而產生反饋作用,使ALA及PBG合成減少有關。嚴重的急性發作,其他藥物治療後不能緩解的,可試用此藥。
(二)預後
如果注意積極的防治,預後不一定很嚴重。1966年以前,22%急性發作的病人死亡,死亡病例大多是30歲以前的青年,死因往往是呼吸麻痹和心律失常。1966年以後,急性發作的死亡僅占5.1%,1979年後,急性發作期很少死亡。隨著年齡的增長,本病傾向於減輕,預後較好。