疾病描述
家族性載脂蛋白B100缺陷症家族性載脂蛋白B100缺陷症(familialdefectiveapolipoproteinB100,FDB)於1986年首次發現。在研究血漿膽固醇水平中等度升高的人群時，Vega等注意到少數受試者的低密度脂蛋白(LDL)在體內分解代謝速率緩慢，而其LDL受體功能正常，推測可能是因LDL顆粒自身的異常所致。正常血漿脂蛋白的分解代謝主要受其所含載脂蛋白的影響，由於LDL中的載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)95%以上是ApoB100，因而認為可能是因ApoB100的遺傳性缺陷所致LDL與其受體結合障礙，由此而影響LDL在體內的分解代謝速率。隨後的研究證實了這一推論。現已確認是由於ApoB100中3500位上的精氨酸(Arg)被谷醯胺(Gln)所置換(Arg3500→Gln)，造成含有這種缺陷ApoB100的LDL與受體結合障礙，引起血漿膽固醇水平增高。
症狀體徵
病毒1.男女FDB者在兒童或青少年時期，LDL-膽固醇水平已有明顯升高但隨著年齡的增長，血漿總膽固醇和LDL-C水平會繼續升高。不過這種膽固醇升高的年齡效應在FDB者中存在男女性別差異。男性FDB者在60歲以後，年齡效應減弱。產生這種膽固醇升高年齡效應性別差異的機制尚不清楚。至於其他因素如肥胖、高血壓、吸菸、糖尿病和脂蛋白(a)表型是否與ApoB100(Arg3500→Gln)突變有相互作用，尚無有關資料報導。由於FDB者LDL受體正常，Lp(a)的表型似乎不可能與ApoB100(Arg3500→Gln)突變有相互作用。
家族性載脂蛋白B100缺陷症2.FDB多引起中等度高膽固醇血症，而較少伴有重度高膽固醇血症根據人群中血漿脂蛋白代謝的理論，一般認為FDB所引起的血漿膽固醇水平升高的幅度應低於FH(家族性高膽固醇血症)患者。例如，FDB患者與一般人群中年齡和性別相匹配者比較，LDL-C水平高出3.0mmol/L(116mg/dl)，而FH患者則高出4.7mmol/L(181mg/dl)。純合子FDB者(僅1例報導)的血漿總膽固醇和LDL-C水平分別為8.8mmol/L(340mg/dl)和7.1mmol/L(274mg/dl)，也較純合子FH者的總膽固醇和LDL-C水平為低。這是因為FDB者體內的LDL受體是正常的，VLDL和中等密度脂蛋白(IDL)顆粒可經ApoE作為配體與LDL受體結合而進行正常的代謝。體外試驗亦證實FDB者的VLDL和IDL與LDL受體結合代謝是正常的。所以，FDB者血漿中LDL前體和LDL本身的濃度則可能會低於由於LDL受體缺陷所致的FH者。人體內20%LDL是經由非LDL受體依賴的途徑進行代謝，估計FDB者體內兩種LDL顆粒(正常和異常的LDL顆粒)經由該途徑的代謝速率不相同。正常LDL顆粒(其中的ApoB100第3500位含精氨酸)經由LDL受體代謝的速率正常，而異常LDL顆粒(其中的ApoB100第3500位含谷醯胺)則代謝緩慢，因而引起血漿膽固醇水平升高。FDB患者中，血漿總膽固醇水平高於普通人群總膽固醇水平95%上限者占81%；血漿LDL-C水平高於人群LDL-C水平95%上限者占90%。這種情況與FH患者的血漿總膽固醇和LDL-C水平升高亦相似。
病毒分子3.FDB患者的血漿HDL-C、VLDL-C和三醯甘油水平正常FDB者血漿高密度脂蛋白(HDL)-C、VLDL-C和三醯甘油與ApoB100正常者相似。也就是說，FDB患者血漿HDL-C水平一般是正常的，而FH者卻有HDL-C水平輕度下降，支持其體內富含三醯甘油的脂蛋白代謝是正常的。但是，也有人觀察到，與同一家族中的非FDB者相比較，FDB患者的血漿三醯甘油水平較高，而HDL-C水平較低。由於血漿三醯甘油主要是位於VLDL和VLDL殘粒中，這一結果提示FDB者體內VLDL和VLDL殘粒的分解代謝速率低下。不過，尚無有關的代謝研究結果支持這種觀點。一般認為，人群中個體間的血脂差異是受諸多遺傳和環境因素相互作用的影響。FDB的血脂改變也同樣會受遺傳和環境因素的影響。但是，目前有關這方面的研究資料不多。在健康人群中，ApoE多態性對血脂代謝有明顯的影響。同樣，ApoE多態性亦影響FH個體間的血脂水平差異。但是，對於ApoB100(Arg3500→Gln)突變攜帶者，ApoE多態性並未見影響個體血漿膽固醇水平的差異。與此觀察相反，有人發現ApoE多態性對於FDB個體間的血漿膽固醇水平有較明顯的影響。不過這種影響與正常人群中ApoE的影響效應相反。在FDB個體間，E3E4者血漿膽固醇水平最低，而E3E2者則血漿膽固醇水平最高。在正常情況下，因含ApoE4的脂蛋白分解代謝增加，引起肝臟LDL受體下調，繼而肝臟攝取LDL減少，而使血漿膽固醇水平上升。而在FDB者，這種生理性調節基礎由於LDL與LDL受體結合障礙而被削弱或不存在，這可解釋E4攜帶者患有FDB，其血漿膽固醇水平低於FDB的E3攜帶者。而ApoE2攜帶者患有FDB，由於ApoE2和ApoB100均與LDL受體結合障礙，所以引起血漿膽固醇水平高於FDB的ApoE3攜帶者。此外，還發現FDB的ApoE4攜帶者LDL中膽固醇與載脂蛋白的比例高於FDB的ApoE2攜帶者。
4.臨床上可出現動脈粥樣硬化(含頸動脈、冠狀動脈、周圍動脈等)、60歲以前發生冠心病(1/3)、肌腱黃色瘤(38%)、脂質角膜弓(28%)、高血壓等表現。
疾病病因
FDB是由於ApoB100中的3500位上的精氨酸(Arg)被谷醯胺(Gin)所置換(Arg3500→Gln)，造成含有這種缺陷ApoB100的LDL與受體結合障礙。
病理生理
病毒因子正常血漿脂蛋白的分解代謝主要受其所含載脂蛋白的影響，由於LDL中的載脂蛋白(apolipoprotein，Apo)95%以上是ApoB100，因而認為可能是因ApoB100的遺傳性缺陷所致LDL與其受體結合障礙，由此而影響LDL在體內的分解代謝速率。隨後的研究證實了這一推論。現已確認是由於ApoB100中3500位上的精氨酸(Arg)被谷醯胺(Gln)所置換(Arg3500→Gln)，造成含有這種缺陷ApoB100的LDL與受體結合障礙。由於ApoBl00分子中其他部位的胺基酸也可發生置換而影響ApoBl00與LDL受體結合的功能，所以，有人建議採用FDB3500這一術語來描述Vega等人發現的家族性載脂蛋白Bl00缺陷症。後來Pullinger等發現一例FDB患者，其缺陷是在ApoBl00的3531位上的胺基酸被置換，因而稱為FDB3531。此外，Gaffeny等發現一例FDB3500患者，其3500位上在胺基酸不是被Gln置換，而是被色氨酸置換。因此，有人建議採用FDB3500Q來表示早期發現的FDB，而對新近發現的病例採用FDB3500w。FDB和家族性高膽固醇血症(familialhypercholesterolemia,FH)都是由於LDL分解代謝障礙而引起的高膽固醇血症，然而兩者所致高膽固醇血症的病理生理機制不同。FDB是因ApoB遺傳缺陷即配體的缺陷所致，而FH則是LDL受體的遺傳缺陷所致。
診斷檢查
診斷：
1.患者在兒童或青少年時期，血漿中低密度脂蛋白膽固醇水平已明顯升高，隨年齡的增長，血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平會繼續升高。但這種升高的年齡效應存在男女性別差異。男性在60歲以後，年齡效應減弱。
2.患者血漿總膽固醇濃度和LDL-C濃度中等度或中度以上上升。
3.患者血漿中高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、極低密度脂蛋白(VLDL-C)和三醯甘油與ApoB100正常者相似，一般正常。
4.臨床上可出現動脈粥樣硬化(含頸動脈、冠狀動脈、周圍動脈等)、冠心病、肌腱黃色瘤、脂質角膜弓、高血壓等表現。
實驗室檢查：血漿總膽固醇濃度和低密度脂蛋白膽固醇的濃度中度或中度以上增高。
鑑別診斷
(一)、家族性高膽固醇血症由於LDL受體先天缺陷造成體內LDL清除延緩而引起血膽固醇水平升高,患者常有肌腱色瘤。在心肌梗塞存活的患者中占5/100。
(二)、多基因家族性高膽固醇血症在臨床上這類高膽固醇血症相對來說較為常見,其患病率可能是家族性高膽固醇血症的3倍。患者常無黃色瘤。有關的基因缺陷尚不清楚。這類患者的ApoE基因型多為E4雜合子或E4純合子。臨床上對該症的診斷是基於在家族調查中,發現有兩名或兩名以上的成員血漿膽固醇水平升高,而家庭成員中均無黃色瘤。
(三)、家族性混合型高脂血症在心肌梗塞的存活者中,是最常見的一類血脂異常，約10%的患者有此種血脂異常。其遺傳基因缺陷尚不清楚，常伴有肝臟過多合成ApoB。這類病人多伴有體重超重、高血壓,也可有糖尿病和痛風。
(四)、家族性異常β脂蛋白血症亦稱III型高脂蛋白血症,是由於ApoE的異常而影響了乳糜微粒和VLDL殘粒的分解代謝。
(五)、家族性脂蛋白（a）過多症脂蛋白（a）如同LDL一樣，富含膽固醇。目前認為大多數血漿脂蛋白（a）水平升高是由於遺傳因素所致。在冠心病人群中,家族性脂蛋白（a）過多者約占15%。這類患者常無皮膚黃色瘤。
治療方案
從理論上說，上調肝臟LDL受體表達的藥物如三羥三甲基戊二醯-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑和膽酸螯合劑對於治療FDB所致的高膽固醇血症有良好的效果。FDB患者體內LDL受體功能正常，LDL受體表達上調可促進VLDL和IDL的清除，因而使LDL的前體減少。同樣，LDL受體的活性增加也促進正常LDL顆粒(其ApoB100中的3500位胺基酸為精氨酸)清除。此外，HMG-CoA還原酶抑制劑可通過直接抑制VLDL合成而減少LDL的產生。初步臨床觀察證實這類藥物對FDB患者具有良好的降脂效果。每天服用洛伐他汀(Lovastatin)20mg，可使FDB患者的LDL-C濃度平均降低20%(10%～33%)，而每天服用40mg則可使LDL-C濃度平均降低32%(19%～42%)。另一組報導每天服用辛伐他汀(Simvastatin)20mg，可使FDB患者的LDL-C濃度平均降低19%～34%。但最早報導套用辛伐他汀治療FDB的效果卻不令人滿意，僅使血漿總膽固醇和LDL-C濃度分別下降低12%和16%。這些觀察提示，FDB個體對HMG-CoA還原酶抑制劑的降脂作用的反應性存在明顯的差異。然而，最近有研究觀察到，辛伐他汀每天20mg持續治療1年以上，可使血漿總膽固醇水平下降22%；並同時發現FDB患者的LDL與LDL受體的親和力無任何改變。這一研究結果提示，在FDB患者辛伐他汀的降膽固醇作用並不是因其促進LDL受體的活性而是由於抑制LDL合成所致。此外，亦有報導考來烯胺可使FDB者LDL-C濃度降低14%～44%。聯合套用HMG-CoA還原酶抑制和膽酸螯合劑可使FDB患者的血漿LDL-C濃度下降50%以上。由於發現FDB患者體內LDL易被氧化，所以抗氧化劑普羅布考對FDB可能有潛在的治療作用。
預後及預防
預後：FDB患者合併冠心病的危險性與FH者相類似。60歲以前發生冠心病者大約占1/3。肌腱黃色瘤發現率38%，脂質角膜弓28%，頸動脈粥樣硬化斑塊48%。大多數FDB患者若伴周圍血管疾病則常合併有高血壓。
預防：
1.目前對本病尚無特效的預防辦法，要加強防治人員對本病的認識，了解本病的危害和嚴重後果。
2.患有此病的患者要主動接受低脂肪和低碳水化合物飲食治療。及時選用適宜的降血脂藥物堅持治療。
3.患者要定期檢測個人的血脂，使之維持在正常水平。
4.積極預防併發症。
