在輔助生殖技術中的套用方案
降調節在輔助生殖技術中臨床套用方案的選擇目前常用降調節方案主要分為:超長/長/短/超短方案;長效、短效方案;標準劑量、半量、1/3量方案。如下圖：
垂體降調節輔助生殖技術中垂體降調節的使用目的是：獲取足夠數量的卵子，保證卵細胞的質量和胚胎質量。根據不同的臨床要求，一般會對使用方案作出選擇：
超長方案適用於嚴重的子宮內膜異位症及子宮肌瘤患者的控制超排卵(COH)。長效方案的優點在於通過調節每天啟動周期數控制患者流量,有利於大中心計畫安排取卵工作時間,妊娠率穩定,但存在治療周期長、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)抑制時間長、個別患者卵巢反應不良、胚胎種植率偏低和下個月經周期紊亂、冷凍胚胎移植妊娠率低等問題。短效GnRH-a短方案具有增加卵泡數、獲卵數,對下一周期內分泌環境影響小、冷凍胚胎移植妊娠率較高等優點,但存在卵泡早期促黃體素(LH)水平升高,影響卵子、胚胎質量,流產率偏高等問題。口服避孕藥聯合小劑量GnRH-a方案,有利於高LH水平、無排卵月經周期患者的誘導排卵治療,同時抑制卵巢生理性囊腫對卵泡發育的干擾。GnRH-a短方案和GnRH拮抗劑(GnRH-ant)方案可增加反應不良患者的獲卵數,但後者存在妊娠率偏低的缺點。近來,人們更關注GnRH-a劑量與IVF-ET結局的關係。我中心從1999年開始逐步進行了GnRH-a減量降調節長方案的探索,分別報告了不同劑量在IVF-ET中套用的比較研究。結果顯示,長效GnRH-a具有使用簡單、方便、患者依從性好等優點,易被國人接受。標準劑量(3.75mg)、半量(1.88mg)和1/3劑量(1.25mg)組長效GnRH-a方案,均可滿足垂體降調節和抑制LH峰早出現的要求,但組間啟動日人絨毛膜促性腺激素(hCG)當日血清LH水平存在顯著差異,與GnRH-a劑量呈負相關,提示減少GnRH-a劑量可減輕對垂體-卵巢的抑制作用。組間啟動日雌二醇(E2)<50pg/ml的周期百分率有顯著差異,與GnRH-a劑量呈負相關,而平均獲卵數、受精數、卵裂數、移植胚胎數、可冷凍胚胎數無顯著差異。該結果進一步支持“在IVF-ET中垂體-卵巢軸不需要完全降調節”的觀點。半量與1/3劑量的卵子成熟率、受精率、卵裂率、妊娠率顯著高於3.75mg組,P<0.05,而使用促性腺激素(Gn)劑量及卵巢反應不良、重度卵巢過度刺激發生率顯著降低,P<0.05,提示減少GnRH-a劑量有利於提高卵子質量和改善IVF-ET結局。在4896個GnRH-a方案的取卵周期中,324例患者出現反應不良,其中279例經過調整GnRH-a劑量再次進行COH,88.9%得到改善,僅11.2%再次出現反應不良,提示在COH過程中,大多數患者卵巢反應不良與GnRH-a劑量有關。短效(0.1mg/d)長方案和長效1/3劑量組胚胎種植率明顯高於長效半量組和標準劑量組,P<0.05,提示降低GnRH-a劑量或縮短使用時間有利於胚胎種植。總之,在可控制性排卵治療過程中應強調方案、劑量的標準化與個體化;注意不同GnRH-a製劑生物活性的差異;強調患者促排卵治療的預前處理和儘可能減少卵巢反應不良與卵巢過度刺激綜合徵(OHSS)。
在性早熟臨床治療中的套用方案
目前，臨床上治療和干預兒童性早熟的主要方案是合理使用降調節藥物。待完善使用的主要藥物
臨床上主要使用曲普瑞林作為垂體降調節治療的首選。在腫瘤治療中，也常用另一種降調節製劑：戈舍瑞林。目前，曲普瑞林的製劑有兩種，達菲林和達必佳。兩種製劑的主要成分一致，都是曲普瑞林。曲普瑞林
曲普瑞林的化學結構式
曲普瑞林的結構式曲普瑞林的分子式：曲普瑞林的分子量：曲普瑞林的主要用法、用量：藥物不良反應藥物相互作用藥物代謝對孕婦與胎兒安全性評估：
達菲林包裝見右圖
達菲林戈舍瑞林
【藥品名稱】商品名：諾雷得通用名：醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑英文名：goserelin Acetate SR Depot漢語拼音：Chusuangesheruilin Huanshizhiruji
【成分】本品主要成分為醋酸戈舍瑞林。
【化學結構式】
戈舍瑞林結構式【性狀】本品為無菌、白色或乳白色柱形聚合物。
【藥理作用】本藥是一種合成的、促黃體生成素釋放激素的類似物，長期使用可抑制垂體的促黃體生成激素的分泌，從而引起男性血清睪酮和女性血清雌二醇的下降，停藥後這一作用是可逆的。男性病人在第一次用藥之後21日左右，睪酮濃度可降低到去勢後的水平，在每28天用藥1次的治療過程中，睪酮濃度一直保持在去勢後的濃度範圍內。這種睪酮抑制作用可使大多數病人的前列腺腫瘤消退，症狀改善。女性患者在初次用藥後21日左右，血清雌二醇濃度受到抑制，並在以後每28天的治療中維持在絕經後水平。這種抑制與激素依賴性的乳腺癌，子宮內膜異位症相關。
【藥代動力學】本藥具有幾乎完全的生物利用度。每4周使用一注射埋植劑，可保持有效血藥濃度，而無組織蓄積。諾雷德的蛋白結合能力較差，在腎功能正常的情況下，血漿清除半衰期為2-4小時，腎功能不全病人的半衰期將會延長，但對於每月都使用埋植劑的患者來說，這影響非常小，故沒有必要改變這些病人的用量。在肝功能不全的病人中，藥代動力學無明顯的變化。
【毒理研究】在長期重複使用諾雷德的雄性鼠中，曾觀察到良性腦垂體腫瘤的發病率上升，這一事實與以前已觀察到的行外科去勢後的大鼠的情形相似，但尚未發現與人體使用的經驗有任何關聯。在小鼠實驗中，長期重複使用數倍於人類常用劑量的諾雷德後，可發現胰島細胞及幽門部胃黏膜細胞增生。這些事實與臨床的關係尚不清楚。
【適應症】可用激素治療的前列腺癌及絕經前及圍絕經期的乳腺癌。也可用於子宮內膜異位症的治療，如緩解疼痛並減少子宮內膜損傷。
【用法用量】成人 3.6 mg的注射埋植劑，每28日1次，作腹前壁皮下注射，如果必要可使用局部麻醉。肝、腎功能不全者或老年病人不必調整劑量。子宮內膜異位症病人的療程為6個月。
【不良反應】曾有報導出現皮疹，常不需中斷治療即可恢復。偶見皮下注射部位的輕度腫脹。男性病人可見潮紅及性慾減退，偶見乳房腫脹和硬結。前列腺癌病人用藥初期可見暫時性骨骼疼痛加劇，可行對症治療。個別病例可見尿道梗阻和脊髓壓迫。女性病人可見潮紅，出汗及性慾減退，一般不需停藥。也可見頭痛及情緒變化如抑鬱。曾見陰道乾燥及乳房體積改變。乳腺癌的病人，用藥初期會有症狀加劇。極少數患子宮內膜異位症的病人，使用促黃體生成素釋放激素類似物後發生停經，而停藥後月經不再來潮。
【禁忌症】已知對促黃體生成素釋放激素類似物過敏的病人，妊娠及哺乳婦女不可使用本品。
【注意事項】容易發生尿道梗阻或脊髓壓迫的男性病人慎用，而且在治療的第1個月應密切監護病人。如果因尿道梗阻而引起脊髓壓迫或腎功不全發生並惡化，應行適當的治療。婦女使用促黃體生成素釋放激素激動劑，可引起骨骼礦物質密度下降，現有的資料表明，使用本藥6個月後，椎骨礦物質密度平均下降4.6%，在停止治療後6個月，可逐步恢復到與基線相比平均下降2.6%的數值。患代謝性骨骼疾病的婦女應慎用本藥。至今尚沒有關於使用諾雷德超過6個月，治療子宮內膜異位症的臨床資料。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】雖然動物生殖毒理學沒有致畸胎的跡象，但在理論上認為，妊娠期間使用促黃體生成素釋放激素激動劑，可導致流產或胎兒異常，有可能懷孕的婦女在用藥前應作詳細檢查以排除妊娠的可能。用藥期間應採用非激素避孕措施。
【藥物過量】沒有在人類進行過量用藥的試驗。動物試驗表明使用高劑量的諾雷德時，除對性激素濃度和生殖道預想的作用外，無其它影響。如過量用藥，應行對症治療。
【貯藏】儲存在25°C以下。
【有效期】36個月
【批准文號】H20040447
【生產企業】企業名稱：AstraZeneca UK Limited
【商品包裝】
諾雷德婦科適應證
1、子宮內膜異位症2、雌激素敏感的子宮肌瘤
3、垂體性不排卵
在前列腺癌中的套用
適應證：前列腺癌： 1.諾雷得適用於可用激素治療的前列腺癌。 2.乳腺癌：適用於可用激素治療的絕經前期及絕經期婦女的乳腺癌。 3.子宮內膜異位症：緩解症狀包括減輕疼痛並減少子宮內膜損傷的大小和數目。 4.使子宮內膜變薄：在刮宮術或內膜切除術之前，用諾雷德使子宮內膜 變薄。 5.子宮肌瘤：術前與補鐵藥伍用可使患有貧血的肌瘤病人的貧血狀況得到改善。用法與用量
成人：
-- 在腹部皮下注射諾雷得3.6mg一支，每28天一次。 -- 腎功能不全者不需調整劑量。 -- 肝功能不全者不需調整劑量。 -- 老年病人不需調整劑量。 -- 子宮內膜異位症的治療不應超過六個月，因為目前尚沒有長期治療的臨床數據，考慮到有關骨質丟失的問題，應避免重複療程。 -- 用於使子宮內膜變薄：每隔四周注射一支諾雷德共注射兩次。手術在第二次注射後兩周內進行。 -- 對由於子宮肌瘤導致貧血的婦女，手術前三月之內給予諾雷德3.6mg及補鐵治療。 兒童：
-- 諾雷德不推薦用於兒童。 禁忌證：
已知對諾雷得或LHRH類似物過敏的病人不可使用諾雷得。 妊娠期及哺乳期婦女不可使用諾雷德。 注意事項：
由於諾雷得的安全性及有效性在兒童中尚未論證，故兒童病人不推薦使用諾雷德。 男性： 對有發展為尿道阻塞或脊髓壓迫危險的男性病人 諾雷得應慎用，而且在治療的第一個月期間應密切監護病人，如果因尿道梗阻而引起脊髓壓迫或腎臟損傷並惡化，則應給予適當治療。 女性： 婦女使用LHRH激動劑可能引起骨密度丟失，從目前所得到的諾雷得研究數據表明六個月療程結束時椎骨礦物質密度平均下降4.6％，再經六個月後逐漸恢復到只比基值低2.6％。對已知有骨代謝異常的婦女使用 諾雷德時應注意。 諾雷德可引起子宮頸阻抗增加，因而可導致擴宮困難。 目前尚無用諾雷德治療子宮內膜異位症超過六個月的臨床數據。 妊娠和哺乳
雖然動物生殖毒理研究沒有提供致畸的證據，但如果在妊娠期間使用LHRH激動劑理論上有流產或致畸的危險性，因而在妊娠期間不要使用。對於可能妊娠的婦女在使用本藥前應先仔細檢驗以排除妊娠可能，在治療中應使用非激素的避孕方法，直到治療後月經恢復為止。哺乳期間不推薦使用諾雷得。 對駕駛和機械操作者的影響 無證據表明諾雷德對上述能力有損害。 不良反應：
一般的： 過敏反應發生率很低，一些過敏現象已見報導。關節痛已見報導。有報導出現皮疹，多為輕度，不需中斷治療即可恢復。 血壓的變化，服用諾雷得的病人，發生低血壓或高血壓反應的病例已偶見報導。這種變化通常很短暫，繼續治療或停止治療後均可恢復，很少需要停藥及其它藥物治療。偶然出現的局部反應包括在注射位置上有輕度瘀血。 男性： 男性病人副作用包括潮紅和性慾下降，少有必需中斷治療，偶見乳房腫脹和觸痛，給藥初期前列腺癌症病人可能有骨骼疼痛暫時性加重，應對症處理。尿道梗阻和脊髓壓縮的個別病例也曾有報導。 女性： 女性病人副作用有潮紅，多汗及性慾下降，無需中止治療；也曾觀察到頭痛，情緒變化如抑鬱，陰道乾燥及乳房大小的變化。治療初期乳腺癌的病人會有症狀的加劇，應按症狀進行處理。子宮肌瘤患者可見肌瘤退行性變性。在治療初期，有骨轉移的乳腺癌患者很少發展為高鈣血征。 藥物過量
人體尚無超劑量用藥的試驗。動物試驗表明使用超劑量的諾雷得時除對性激素濃度和生殖道的預想的作用外無其它影響，如發生超量使用的情況，應對症處理。 與處方有關的臨床前安全資料 長期重複注射諾雷得之後曾在雄性鼠中觀察到良性腦垂體腫瘤發病率上升的現象，這一發現與對雄鼠閹割後所得結果相似，尚未發現與人體使用的經驗有任何關聯。在小鼠體內，長期重複使用幾倍人用的劑量下在消化道內產生了組織結構的變化，這可由胃部幽門區域良性增生和胰島細胞增殖來證明。這些事實與臨床的關係尚不清楚。
