崇禎十六年(1643),兵部尚書史可法奉命招天下奇才謀士。吳萬雄上《平賊議》萬言書。史可法召見,賞識其才,留在軍中參與謀略。吳萬雄能羅致義勇,深得兵士擁護,指揮作戰,屢獲捷報。戰功顯著,升任直隸真定大名總兵官。後奉調鎮守廣東肇慶。不久,李自成攻克北京,崇禎帝自縊。弘光帝即位南京,特遣使加吳萬雄為鎮南將軍。次年,兩廣總督丁魁楚、侍郎翟式耜等擁桂王朱由榔在肇慶監國。授吳萬雄為左都督掛印平虜將軍,晉太子少保。監國正位,改元永曆,復加萬雄武經略職,管理防剿事宜。
永曆二年(1648)一月,清將尚可喜、李成棟率兵攻肇慶,派使者招降吳萬雄。萬雄大怒,投招降書於火中,並把使者殺了。不久,清兵大舉進攻,萬雄督師死守,血戰月余。城中兵馬、糧草久缺,孤軍絕援,城破。萬雄巷戰,揮刀殺死敵兵十餘人,力竭戰死。永曆帝聞訊震悼,追贈萬雄為太子太保,特進榮祿大夫,賜謚忠烈。
吳萬雄有子10人,子孫移居廣寧縣沙柵村。