化學消融
首都醫科大學附屬復興醫院腫瘤治療中心醫學博士馮威健主任醫師教授
化學消融概述
實體腫瘤的化學消融(chemo-ablation)是在影像引導和監控下，經皮穿刺腫瘤，將破壞腫瘤蛋白的化學藥物直接注入腫瘤內，使癌組織壞死，滅活癌細胞，消融癌組織，非手術“切除”腫瘤的治療方法。由於肝臟是最典型的實體器官，腫瘤的消融療法均以肝臟腫瘤為主要研究對象。近年來，腫瘤消融療法的套用研究引人注目，2000年巴塞隆納肝癌會議上將經皮乙醇注射治療肝癌定位為治癒性手段，2009版美國NCCN肝癌臨床指南中更新中，增加了“肝癌的局域治療”，包括消融療法和栓塞療法，消融療法最常用射頻消融和化學消融，指南還特別推薦消融療法與手術切除和肝移植並列為小肝癌治療的首選治療方式。
化學消融的發展歷史
很早以來，人們期望注射藥物直接殺滅癌細胞，1955年紐約時報報導將乙醇注射到腦部病變組織治療帕金森病，稱之為“化學之刀（chemicalknife）”。1983年日本首創經皮注射乙醇治療肝癌。1994年日本再次報導經皮乙酸注射治療肝癌。2002年我們的研究小組首次報導經皮注射稀鹽酸治療肝癌，並進一步完善了CT引導穿刺和微米注射技術。腫瘤治療的化學消融時代已經到來。
經皮穿刺腫瘤內注射技術的改進
注射技術是化學消融的關鍵之一。影像引導下準確地穿刺命中靶灶，將藥物均勻地注射到腫瘤內部，影像監控整個治療過程，把握注射劑量和藥物分布，都是尤為重要的。
超聲引導技術：超聲穿刺引導架的出現，帶動了超聲介入技術的發展，特別是在肝臟病變的套用，以其簡單、快捷、經濟、無射線的特點，已得到日益廣泛的套用。超聲定位後，在實時超聲監視下，穿刺針沿穿刺引導架插入病灶內，緩慢注射藥物，在針尖處可看到藥物作用後產生的高回聲區域。觀察高回聲區域逐漸增大，甚至充滿整個腫瘤。
CT引導技術：CT是非血管性介入的良好導向工具，以其密度解析度高，視野寬，影像無重疊，定位準確，較超聲引導有明顯的優勢。CT獲得的圖像可清晰地顯示穿刺斷面的解剖結構，病變位置、大小、外形、腫瘤內部的情況及病變與周圍組織的結構和空間關係，特別是相鄰血管、神經等的分布和走行，還可以觀察含有造影劑的藥物在病變中的分布。
徒手穿刺技術（free-handtechnique）是根據CT掃描獲得的角度深度的數據，術者憑經驗穿刺很難一步到位，分步進針，受人為技術因素影響較大。穿刺成功與否與術者的經驗有關，準確性大大降低，穿刺併發症的機會較多。由於沒有穿刺導向器具，因此CT穿刺引導的發展落後於超聲。
CT專用穿刺引導支架的套用解決了上述難題。穿刺引導架固定於皮膚穿刺點處，對穿刺針起到支撐作用並顯示穿刺針的穿刺方向，引導架隨掃描床進入掃描位置，調整穿刺針與CT機的雷射定位線重合，調整方向指示板的進針角度。利用CT掃描穿刺針拖出的金屬尾影和長度，作為穿刺引導線，使其穿過靶點，將穿刺針插入相應的深度，即可以命中靶點。命中率接近100％，1次穿刺的病變命中率為98％，靶點的毫米誤差率小於10％。穿刺針整體的CT顯示率超過95％。該技術的準確率達到毫米級水平，提高了準確性和安全性。
套管針微米注射技術：在CT穿刺引導架的引導下，先將直徑0.8mm的注射針穿刺到腫瘤的前端，將其作為套管針，插入直徑0.45mm的微米注射針穿刺腫瘤內。微米注射針可以彎曲，改變穿刺的方向，對腫瘤進行多點注射化學消融藥物（圖1）。微米注射針，穿刺損傷小、出針時藥物返流少，提高治療效率，減少不良反應。
圖1：①肝癌術後復發病例，②在CT引導下，利用微米注射針可以彎曲的特點，直接命中腫瘤的中心，注射化學消融藥物，③拔出微米注射針藥物無反流，④腫瘤被完全消融。
化學消融藥物
無水乙醇：無水乙醇使癌細胞脫水、蛋白質凝固此而破壞腫瘤細胞，且腫瘤組織中的血管壁內皮細胞變性、壞死，繼而血栓形成，導致腫瘤缺血壞死，稱為經皮乙醇注射療法。
乙醇注射是化學消融療法的主要代表，主要適用於不能手術的單個病灶、直徑在3厘米以內的原發性肝細胞癌，特別是合併嚴重肝硬化或其他嚴重心、腎疾患不能耐受手術。
乙醇注射治療小肝癌，幾乎達到根治的療效。1、3、5、7年生存率分別是97.7%、70.3%、51.6%、30.6%。常見的反應有局部疼痛、吸收熱和醉酒現象。對肝功能有一定損害，出現一過性轉氨酶增高。
冰醋酸：與乙醇相比，醋酸（乙酸）具有更強的滲透能力，容易穿透癌組織的纖維間隙而均勻彌散，具有注射總量少、次數少的優點，因而具有更強的殺傷癌細胞的能力。主要用於孤立性原發性肝細胞肝癌和轉移性肝癌。
經皮穿刺注射50%的乙酸治療肝癌安全、有效，消融活效力是無水乙醇的3倍，其療效優於無水乙醇，治療小肝癌1、2年生存率分別為100%、92%。治療過程中醋酸有強烈的刺激性氣味，治療疼痛以及復發是需要解決的問題。
稀鹽酸複方消融合劑：受消化液消化食物蛋白的啟發，我們的研究小組發現人的胃液具有破壞癌細胞的作用。稀鹽酸複方消融合劑，注射1ml可使15cm3的腫瘤完全凝固壞死，其凝固癌組織蛋白的效力是50%冰醋酸的5倍、無水乙醇的15倍，實驗研究表明，複方消融合劑凝固組織的範圍呈球體，界面細膩，凝固壞死區與正常組織界限清晰，明顯優於無水乙醇和冰醋酸（圖2），堪稱“化學刀”。
圖2稀鹽酸為主複方消融合劑、50%冰醋酸和無水乙醇對肌組織消融效力的比較。
經皮鹽酸注射適用於孤立的小肝癌，尤其適合於治療具有包膜的直徑小於5cm的肝癌。複方消融合劑主要凝固腫瘤蛋白，而腫瘤的包膜可以阻止藥物的擴散，從而防止化學消融對周圍組織器官的損傷（圖3）。
圖3膈頂部位原發性肝癌，腫瘤3cm（圖3），在CT穿刺引導支架的引導下，將微米注射針穿刺入腫瘤中心，注射複方消融合劑2ml，CT顯示即刻藥物分布良好，24小時後藥物充滿腫瘤，腫瘤壞死，1周后藥物完全吸收，複查肝腎功能良好。
研究表明，注射複方消融合劑後，其消融作用向周圍逐漸擴散，持續大約6小時。注射後24~72小時CT平掃，顯示注射部位為造影劑高密度區域，其間有少量汽化灶，病灶周邊為低密度改變，強化掃描低密度區域無血管發布，穿刺活檢病理檢查顯示全部為壞死組織，PET/CT檢查治療區域無代謝信號。3~6個月後，消融區域逐漸縮小，甚至消失。
直徑≤3.0cm的孤立性腫瘤均在1~2次治療後獲得完全性壞死，單發腫瘤直徑≤3.0cm者，1、2、3年生存率分別為100%、90%和85%，多發腫瘤的1年生存率達87.5%。
對於不適合手術和介入及局部物理消融治療的患者，主要選擇化學消融治療。對於腫塊較大者，採用TACE與化學消融相結合的“雙介入”治療，對於富血供性腫瘤，先進行TACE，將腫瘤血管栓塞後，對於殘留病灶追加化學消融治療，可以使病變達到完全壞死。對於乏血供性腫瘤，先進行化學消融治療將腫瘤的絕大部分消融，然後再進行栓塞化療，更容易發揮療效。化學消融也可以治療轉移性肝癌，特別是單發腫瘤、可以取得良好的療效（圖4）。
圖4巨塊型肝癌化學消融治療病例，①肝右後巨塊腫瘤，②CT引導注射複方消融合劑，③1周后腫瘤完全消融，④1月後腫瘤消融，部分形成空腔，⑤活檢腫瘤完全壞死，⑥腫瘤消融8年無復發。
結語
新近，由歐洲學者編著的《肝臟惡性腫瘤：現行及新型療法（malignantLiverTumors：currentandemergingtherapies）》專列肝癌經皮治療一章，文中引證鹽酸注射化學消融療法，動物實驗上療效優於乙醇注射和醋酸注射，臨床用於肝癌，顯示很高的消融作用和較少的不良反應。
肝癌消融技術方興未艾，化學消融治療肝癌具有明顯的優勢，影像引導的化學消融技術顯示出高效、無毒、無創、經濟的優勢，新型化學消融劑、微創穿刺注射技術以及精確的影像導引監控技術，可望為肝癌患者帶來新的希望。
