疾病簡介
克里格勒-納賈爾綜合徵(crigler-najjarsyndrome，CNS)又稱為先天性葡萄糖醛酸轉移酶缺乏症、先天性非梗阻性非溶血性黃疸。是一種少見的，發生於新生兒和嬰幼兒的遺傳性高膽紅素血症，又稱先天性葡萄糖醛醯轉移酶缺乏症、伴有膽紅素腦病(核黃疸)的先天性非溶血性黃疸等。根據肝細胞內葡萄糖醛醯轉移酶缺乏程度，又分為克里格勒-納賈爾綜合徵Ⅰ型和Ⅱ型。
流行病學：目前尚無相關資料。
克里格勒-納賈爾綜合徵 疾病症狀
Ⅰ型罕見
由Crigler-Najjar於1952年首先報導。患者是致criglel-najjar型基因的純合子。新生兒出生後迅速出現黃疸，多在出生後1～4天即有顯著黃疸，膽紅素濃度可高達289～816μmol/L，90%為非結合膽紅素;由於非結合膽紅素對腦組織有親和力，新生兒出生2周內常出現肌肉痙攣和強直、驚厥、角弓反張等膽紅素腦病表現。患者無溶血現象，膽汁呈無色、無膽紅素，膽囊造影正常。
Ⅱ型少見
但較Ⅰ型多見，於1962年發現，是致Grigler-Najjar型基因雜合子。患者出生後不久出現黃疸，也有在幼年或成年期發病。病情較Ⅰ型相對較輕，無神經系統症狀，智力發育亦正常。黃疸程度較Ⅰ型稍低，血清膽紅素波動於85～374μmol/L，膽紅素腦病少見。膽汁有色素，糞便中也有相當量的尿膽素。僅有少數病人因血中非結合膽紅素較高，從而引起錐體外系的損害。其他肝功能檢查皆正常。
Ⅰ型診斷主要根據血清非結合膽紅素明顯升高，且無溶血證據。肝功能及肝穿刺活組織檢查正常。Ⅱ型：因肝內BGT部分缺乏，用苯巴比妥治療可降低血清膽紅素濃度，臨床上可視其對酶誘導劑的治療反應，來鑑別Ⅰ型或Ⅱ型克里格勒-納賈爾綜合徵。
病因
發病原因
克里格勒-納賈爾綜合徵Ⅰ型，首由Crigler等於1952年報導，系常染色體隱性遺傳，父母多為近親婚配。患兒肝細胞內葡萄糖醛醯轉移酶完全缺乏，不能形成結合膽紅素，致血中非結合膽紅素明顯增高。過高的脂溶性非結合膽紅素，經尚未發育成熟的血-腦脊液屏障，擴散入腦脊液及腦實質內，引發膽紅素腦病。
克里格勒-納賈爾綜合徵Ⅱ型，由Arias於1962年發現，故又稱Arias綜合徵(AriasSyndrome)。一般認為系常染色體顯性遺傳，伴不完全外顯。父母罕有近親婚配。患兒肝細胞內葡萄糖醛醯轉移酶部分缺乏，致膽紅素結合障礙，引起非結合膽紅素增高。因仍可產生少量結合膽紅素，故較少發生膽紅素腦病。
發病機制
由於尿嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT1A1)的編碼區域不同部位的基因突變，UGT1Al酶活力減少甚至缺如;克里格勒-納賈爾綜合徵根據UGT1A1的缺乏程度分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型是常染色體隱性遺傳型，肝內UGT1完全消失;Ⅱ型，常染色體顯性遺傳，系葡萄糖醛酸轉移酶活性減少但不消失。由於UGT1A1酶活力減少甚至缺如，從而造成膽紅素結合功能障礙。
病人肝臟組織病理學無特殊改變，僅可見毛細膽管內有膽栓。在伴有核黃疸的病人，可見到大腦的基底節神經核被非結合膽紅素所深染。
檢查
需與感染、新生兒ABO溶血病、Rh溶血病等所引起的新生兒溶血性黃疸鑑別。
黃疸嚴重，血清膽紅素>340μmol/L，伴有膽紅素腦病、苯巴比妥治療無效者，診斷為本病Ⅰ型;黃疸較輕，血清膽紅素<340μmol/L，神經系統症狀不明顯，苯巴比妥治療有一定效果者，診斷為本病Ⅱ型。
肝活檢光鏡下正常，偶有膽栓存在。電鏡下肝細胞結構大致正常。Ⅰ型可見肝細胞內質網較為突出，肝細胞內偶見不規則小泡，細胞質內有特殊顆粒存在。Ⅱ型可有肝細胞滑面內質網肥大和增生等改變。伴有膽紅素腦病時，可見腦皮質、丘腦和基底神經核被膽紅素深染。腎乳頭、腸黏膜、心內膜等處有明顯的膽紅素沉積。
併發症
Ⅰ型
診斷主要根據血清非結合膽紅素明顯升高，且無溶血證據。肝功能及肝穿刺活組織檢查正常。
Ⅱ型
因肝內BGT部分缺乏，用苯巴比妥治療可降低血清膽紅素濃度，臨床上可視其對酶誘導劑的治療反應，來鑑別Ⅰ型或Ⅱ型克里格勒-納賈爾綜合徵。
鑑別診斷：需與感染、新生兒ABO溶血病、Rh溶血病等所引起的新生兒溶血性黃疸鑑別。
治療
Ⅰ型
(1)出生後1周內應採取血漿置換療法，以降低血漿中非結合膽紅素的濃度，防止腦組織損傷和膽紅素腦病發生;能暫時改善症狀。
(2)因肝內無BGT，故對酶誘導劑苯巴比妥無效。
(3)光照療法：每天須保持15h光療方能維持血清膽紅素濃度在安全範圍內，可使黃疸降低，膽紅素腦病減少，能暫時改善症狀。
(4)用錫原卟啉靜脈注射治療本病，取得滿意療效。錫原卟啉為一種血紅素加氧酶的抑制劑，使血紅素轉變為膽綠素的過程被抑制，減少膽紅素的生成。
Ⅱ型
(1)因肝內BGT部分缺乏，用膽紅素葡萄糖醛酸轉移酶的誘導劑苯巴比妥治療可降低血清膽紅素濃度;應堅持長期持續治療，適當改善非結合型高膽紅素血症，從而使部分病兒生存到成年。苯巴比妥(魯米那)衍生物之類的藥物，副作用較小。
(2)光照療法也有一定效果，利用日光或一定波長的人工燈光照射患兒。光照能改變膽紅素的有關異構體，加速非結合膽紅素的排出而減輕黃疸。波長430～470nm的光波，可促使間接膽紅素氧化，產生無色的水溶性物質，直接分泌入膽汁或從腎臟排出。隨著年齡增長光療的效果越來越差。
(3)應避免使用阿司匹林(乙醯水楊酸)等藥物，因該藥能同血清非結合膽紅素競爭與白蛋白結合，使血清非結合膽紅素增加而誘發膽紅素腦病。目前正在實驗的新的治療方法是肝臟移植和肝細胞移植。
