成份
本品主要成分及其化學名稱為：順-二氨-1，1-環丁烷二羧酸合鉑
其結構式為：
分子式：CHNOPt
分子量：371.3
輔料為注射用水。
性狀
本品為無色或淡黃色澄明液體。
適應症
本品適用於治療晚期上皮來源的卵巢癌： 1．一線治療。
2．其他治療失敗後的二線治療；
本品還適用於治療小細胞肺癌和頭頸部鱗癌。
規格
150mg/15mg/支
用法用量
本藥僅供靜脈使用。腎功能正常的成人初治患者，推薦劑量為400mg/㎡，單劑靜脈輸注15-60 分鐘。兩次用藥間隔4周和/或中性粒細胞計數≥2000/mm[sup]3[/sup]；血小板計數≥100000/mm[sup]3[/sup]方可進行下一療程治療。
存在危險因素的病人 如以往有過骨髓抑制治療史、一般狀況差(ECOG－Zubrod2－4、卡氏計分[80)的患者，建議減少本藥初治劑量的20～25%。對65歲以上的病人，應根據病人的體質情況，調整初劑量及其後的劑量。
建議在初始療程中，每周測定外周血細胞計數，判斷血細胞減少的最低點，以便調整下一療程的劑量。
腎功能損害患者
肌酐清除率[60ml/min患者發生嚴重骨髓抑制的危險性增加，使用下述伯爾定推薦劑量時，嚴重的白細胞減少，中性粒細胞減少或血小板減少發生率一般在25%左右：
肌酐清除率[15ml/min的患者尚無足夠的資料允許使用推薦劑量。
上述推薦劑量均用於初始療程，以後的劑量應根據病人的耐受性，骨髓抑制可接受程度加以調整。
聯合治療
伯爾定與其他骨髓抑制劑聯合使用時，應根據治療方案和計畫調整劑量。
公式計算法計算伯爾定劑量
計算伯爾定初始劑量另一種方法是根據患者伯爾定治療前腎功能的狀況得到的數學公式法，與常規的體表面積計算相比，公式法最大限度規範了因腎功能差異引起的變化，避免了劑量不足（病人的腎功能高於正常）或過量（腎功能低於正常）。
以下是Calvert提出的公式，是根據病人的腎小球濾過率（GFR，ml/min）和設定的伯爾定的AUC（mg/ml min）計算伯爾定的劑量，在Calvert的研究中，GFR是以Cr-EDTA方法測定。
Calvert 計算伯爾定劑量公式
總劑量(mg)=設定AUC×（GFR+25）
注意：根據公式計算伯爾定的劑量是總劑量，而不是每平方米的劑量。
療程
根據醫師處方。
配製指導
本藥可進一步用5%葡萄糖或0.9%氯化鈉稀釋到濃度為0.5mg/ml的溶液。
在稀釋或給藥時，本品不能接觸含鋁的針頭或其他器械。鋁與本品會產生沉澱反應和/或降低效價。
不良反應
以下不良反應的發生率系根據1893例不同預後因素的病例資料整理
血液系統毒性
骨髓抑制是本藥的劑量限制性毒性。治療前血象正常的病人，血小板減少(低於50000/mm[sup]3[/sup])發生率25%；中性粒細胞減少(低於1000/mm[sup]3[/sup])發生率18%和白細胞減少(白細胞計數低於2000/mm[sup]3[/sup])為14%。一般最低點是治療後21天(用聯合化療的病人為15天)，到第28天時，90%的病人的血小板恢復]100000/mm[sup]3[/sup]；74%的病人的中性粒細胞]2000/mm[sup]3[/sup]；67%的病人的白細胞]4000/mm[sup]3[/sup]。
腎功能不全的病人，一般狀況差，年齡在65歲以上和接受過強烈化療病人，或是接受過順鉑治療者的骨髓抑制可能更長，更嚴重。
通常來說，如果伯爾定安建議的方案單藥化療，骨髓抑制是可逆的，沒有累積性。感染和出血併發症發生率分別為4%和5%。[1%的病人可因為此血液系統毒性而死亡。治療前血紅蛋白正常的病人，用本藥後71%的病人發生血色素降低(低於11g/dL），隨著用藥的增加，貧血的發生率增加。
腎臟毒性
一般情況下，腎毒性並非是劑量限制性，且不需要採用如水化或利尿等預防措施。血尿素氮或血清肌酐升高發生於6－15%的病人，尿酸增加發生於5%的病人。27%肌酐清除率大於60ml/min的病人，發生率會降低。治療前腎功能受損的病人，腎毒性的發生率和嚴重程度都可能增加。尚不清楚足量的水化療法能否預防或減低此毒性的發生。腎功能嚴重受損時，必須減少劑量或停止治療。使用伯爾定後，有血清電解質（鎂、鉀、鈉罕見鈣）下降的報導。
胃腸道毒性
15%的病人有噁心不伴嘔吐，65%的病人有噁心，約1/3病人有嚴重的嘔吐。復治病人(特別是用過順鉑者)更易嘔吐。噁心和/或嘔吐常在給藥後24小時內停止，給予止吐藥有效，亦可預防。延長本藥的給藥時間(連續5天持續滴注)比單劑量間歇用藥的嘔吐發生率低。當本藥與其他有嘔吐作用的藥物組成聯合化療方案時，嘔吐增加。其他胃腸道副作用包括腹痛(17%）、腹瀉(6%）、便秘(6%）。本品對這些副作用的確切作用還不清楚。
過敏反應
過敏反應如皮疹、蕁麻疹、紅斑、紫癜、極少支氣管痙攣和低血壓，在接受伯爾定治療治療的病人中發生率低於2%。這些反應與其他鉑類藥物相似，一般在伯爾定注射後數分鐘內發生。
耳毒性
15%的病人在接受伯爾定治療後，可能會發生亞臨床高音頻區（4000－8000Hz）的聽力缺損，但只有1%的病人出現臨床症狀，大多數是耳鳴。如果聽力損害是以前接受順鉑治療時發生，則伯爾定治療後可能會持續存在或加重。
神經毒性
用本藥治療後，外周神經病變的發生率為4%，多數病例限於感覺異常和深腱反射減低。這些副作用在以前曾用過順鉑；以及長期接受本品治療的病人發生率和嚴重程度都有增加。
以往存在的感覺異常，特別是接受順鉑治療後出現的，在伯爾定治療後可能會持續存在或加重。5%的病人觀察到有中樞症狀，大多數與止嘔藥的使用有關。伯爾定與其他藥物聯合和/或延長治療時間，神經毒性的積累性的發生率可能增加。
肝毒性
1/3病人肝功能基線值正常的病人，在接受伯爾定治療後出現肝功能輕、中度改變，鹼性磷酸酶升高(24%)比SGPT、SGOT(15%)和總膽紅素的改變(5%)常見。通常，這些改變是可以自動逆轉的。嚴重的肝功能受損都見於大劑量的病人。
其他反應
接受伯爾定治療的病人中，報導血清鈉，鉀，鈣和鎂降低的發生率分別為29%，20%，22%和29%。低鈉血症偶見報導。
其他與伯爾定治療有關的毒性包括味覺改變(罕見)、脫髮(3%)、衰弱(8%)，非感染或過敏引起的發熱、寒戰。脫髮和衰弱在伯爾定與其他藥物聯合化療時更常見。
呼吸系統、心血管、黏膜、泌尿生殖系、皮膚和肌肉、骨骼的副作用發生率[5%。
心血管病變死亡(心衰、栓塞、腦血管意外)的發生率[1%。這種死亡是否與化療或一般狀況有關還不清楚。自投放市場以來也有低血壓報導。
溶血性尿毒症綜合症罕見報導。
病人如發生未經描述的副反應應該及時向醫師和藥師報告。
禁忌
本品禁用於嚴重腎功能不全者及嚴重骨髓抑制患者；
也禁用於對本品和其他含鉑類化合物曾有過敏史的患者；
另外本品禁用於出血性腫瘤患者。
本品禁用於孕婦和哺乳婦女，一般禁用於兒童患者。
注意事項
本品的療程開始必須與前一個療程間隔4周和/或中性粒細胞至少2000/mm3 以上，血小板至少100000/mm3 以上。
本品必須在有經驗的內科醫生指導下使用，而且必須在有適當的治療設施和治療經驗的醫院內進行治療。必須定期進行血細胞計數以及腎功能和肝功能檢查，也要定期進行神經系統檢查。如果觀察到骨髓抑制或腎功能或肝功能異常，應當停藥。
本品使用時引起的骨髓抑制與腎臟的腎小球清除率密切相關。嚴重的和持續的骨髓功能抑制通常發生於腎功能受損或與其他腎臟毒性藥物聯合使用的患者。
腎臟功能在治療前和治療中必須仔細評估。
本品正常的使用頻率不應該超過每月一次。
注射本品可能會導致血小板減少，粒細胞減少和貧血，因此，在治療前後應定期檢查血象。
一旦嚴重的骨髓抑制發生，可能有必要進行輸血治療。
本品會導致噁心、嘔吐，在以往接受治療的患者中這些反應較為嚴重，特別是以往接受順鉑治療的患者。預防性給予止嘔劑和通過連續輸注或連續5天用藥延長本品的給藥時間可以減輕噁心、嘔吐發生的頻度和嚴重程度。
本品可能改變腎功能，儘管與氨基糖苷類及其他有腎毒性藥物合用時，腎毒性是否增加尚未有肯定的結果，但建議避免與這些藥物合用。
與其他鉑類化合物相似，本品可能引起過敏反應，過敏反應在開始給藥後數分鐘內發生，應給予適當的治療。
本品未進行致癌試驗，但與本品有相似作用機理和致突變機理的化合物已經報告有致癌性。在體外和體內試驗中，本品有致突變作用。
在腎功能受損的患者中使用本品超過推薦劑量，可能引起視力受影響，包括視力喪失，但極為罕見，停止注射本品幾周后，視力可以完全恢復，或者明顯恢復。
高劑量的本品（高於單藥推薦劑量的5倍）可引起嚴重的肝功能和腎功能損害。
以往接受治療（特別是順鉑治療）和/或腎功能損害的患者中骨髓抑制的嚴重程度增加。這些患者中本品的初始劑量應適當減少，給藥間期應當通過反覆進行血細胞計數來仔細監測這些作用。本品與其他骨髓抑制劑治療的聯合應當非常仔細地計畫，考慮到劑量和時間選擇，以減少副作用。
低鈉血症與本品的關係不明，但應當考慮低鈉血症的可能性，特別是對於有其他危險因素例如合併利尿治療的患者。補鈉或限水一般可以糾正低鈉血症。
應當執行正確操作和處置抗癌藥物的規範。為減少皮膚暴露於藥品的危險性，在操作時一定要戴隔離手套。這些操作包括發生在臨床病房、藥房、藥庫和家庭醫療場所的所有操作：打開包裝檢查、設備間轉送、劑量配製和給藥的過程。任何時候使用抗癌藥物都必須小心，一定要採取措施防止操作人員暴露於藥品，操作時要使用恰當的器具如戴手套及操作後用肥皂和清水洗手。
在稀釋或給藥時，本品不能接觸含鋁的針頭或其他器械。鋁與本品會產生沉澱反應和，或降低效價。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦
本品妊娠期給藥有胎兒毒性。類似大多數抗癌和免疫抑制藥物，本品在特定的試驗條件下對實驗動物有致癌性，本品在很多非臨床實驗中證實有胚胎毒性和潛在的致突變作用。
沒有進行妊娠婦女的臨床試驗，由於卡鉑可能危害胎兒，有可能懷孕的婦女必須告知這種危險性，育齡婦女在開始卡鉑治療時，應被告知避免懷孕。
哺乳期婦女
本品是否從人類乳汁中排泄尚不清楚，由於許多藥物是從乳汁中排泄的，並且本品可能對哺乳期嬰幼兒產生嚴重的毒副作用，因此應該根據藥物對母親的重要性來決定停止哺乳還是停止使用本品。
兒童用藥
尚無足夠的資料用於確定兒童用藥的推薦劑量和方法。本品尚沒有在兒童中進行系統的安全性和有效性臨床試驗。
老年用藥
在卡鉑與環磷醯胺聯合治療的臨床試驗中，接受卡鉑治療的老年患者比年輕患者更容易出校嚴重的血小板減少症。在卡鉑治療不同類型腫瘤的臨床試驗中，年輕患者與老年患者的不良事件發生率相似，但不能排除部分老年患者的敏感性更高。
有與老年患者中腎功能減退常見，因此在確定計量時應當考慮到腎功能的狀況。
藥物相互作用
本品通常與其他藥物聯合套用，因此必須警惕毒性的相加，特別是與有骨髓抑制或腎毒性的藥物合用時。
本品與其他骨髓抑制藥物聯合套用時，用藥劑量和周期必須非常謹慎地設計。
本品與氨基糖苷類藥物聯合套用時，可導致耳毒性和腎毒性增加。
本品與其他有致嘔吐作用的藥物聯合套用時，嘔吐增加。
本品應避免與其他有腎毒性的藥物聯合套用。
藥物過量
本品過量中毒尚無解毒劑。過量可能引起的併發症與骨髓抑制及肝、腎功能損傷有關。劑量超過推薦劑量時，可能會導致視力喪失。必須精確計算用藥劑量。如果出現中毒的腎毒症，白細胞減少和/或血小板減少，需要停止用藥，採取妥善的治療措施。
藥理毒理
藥理作用：本品為周期非特異性抗腫瘤藥，具有與順鉑同樣的生化特性，主要引起DNA鏈間交叉聯結合而影響其合成以抑制癌細胞。
毒理研究：本品未進行致癌試驗，但具有同樣作用和致癌突變機理的化合物已報告有致癌性。體外和體內試驗中本品有致突變作用。器官發生期大鼠使用本品後有胚胎毒性和致癌性。
藥代動力學
使用本品後，用藥劑量和人體內血漿鉑濃度和游離（超濾）鉑濃度之間都呈線性關係。用藥劑量和AUC/總鉑時程之間也有類似的線性關係。同樣劑量連續4天重複給藥，血漿內沒有鉑的蓄積。游離（超濾）鉑和卡鉑的終末半衰期分別約為6小時和1.5小時。在起始階段，大部分以游離（超濾）鉑的形式存在。血漿中總鉑的終末半衰期為24小時。在所研究的劑量範圍內，肌酐清除率≥60ml/min的患者中卡鉑表現為非劑量依賴性的線性藥代動力學特徵。用藥後24小時約87%的血漿鉑與血漿蛋白結合。可濾過的游離鉑的全身清除率和腎臟清除率與腎小球濾過率有關，與腎小管分泌無關。據報導兒童患者中卡鉑的清除率高3-4倍。對於成年患者，文獻中的數據提示，腎功能可能會造成卡鉑清除率改變。
給予患者（肌酐清除率≥60mL/分）本品300-500mg/m2，血漿濃度衰減呈雙相模式下降，α、β半衰期（平均值）分別為1.6小時和3小時。總清除率、表觀分布容積和平均滯留時間分別為73mL/分、16L和3.5小時。Cmax和AUC0-∞隨劑量呈線性增加。因此，肌酐清除率正常或輕微降低者，本品在所研究劑量範圍內(300-500mg/m2)呈線性藥代動力學。血漿中除了卡鉑，游離、超濾狀態的含鉑類似物置不多，卡鉑與血漿蛋白結合，緩慢釋放，最短半衰期為5天。本品主要經由腎臟清除，肌酐清除率≥60mL/分者在用藥後12-16小時內排出本品劑量的70%，24小時尿中的鉑均來自本品，在24-96小時僅排泄3-5%的鉑。肌酐清除率<60mL/分的患者，腎臟和總體清除率隨肌酐清除率的降低而降低。因此有輕度腎衰的患者應減少本品的用量。尚無充足的資料確定本品是否經膽道、腸道排泄。
貯藏
室溫(15℃-30℃)避光保存。
在包裝盒上印刷的有效期內使用。
保存時注意：因製劑中無抗菌成分，按規定稀釋後的藥液，室溫中保持8小時穩定。
包裝
20ml無色透明玻璃瓶，1支/盒。
有效期
24個月
執行標準
JX20080255
批准文號
進口藥品註冊證號：H20110231
生產企業
美國百時美施貴寶製藥公司
包裝企業
百時美施貴寶公司（中國）
核准日期
2006年12月30日
修訂日期
2009年6月2日
