人物家庭變故
元龜三年五月，一向被譽為日向國第一的父親義佑在與島津軍的交戰中被島津義弘以吊野伏戰法擊潰，不但是在三千對三百的優勢下慘敗，死傷八成，超過兩千人，連猛將伊東新次郎、柚木崎丹後守、比田木玄、米良重方也一一戰死。這場史稱木崎原合戰的戰役，讓原本誇稱「三州之主」的伊東家走上衰退一途。然而引起伊東家總崩潰的則是木崎原合戰之後島津氏的寢返。
在重臣米良重方戰死後，領地由其弟矩重繼承，但是義佑的從兄弟歸雲齋卻趁此時奪取了米良氏的封地。毫無理由地被奪取家傳領地的矩重十分憤怒，於是索性接受島津氏的懷柔政策以須木城的條件帶槍投降。米良氏的逆刃導致伊東家臣的連續背叛，在被島津軍逼近居城都於郡城時，伊東氏在義佑帶領下全體逃亡豐後大友家。
本家再興之路
雖然大友宗麟庇護伊東一族，並且答應義佑替他收復舊領，卻被島津再度大敗，戰亂之中佑兵帶著父親逃亡，沒想到宗麟卻不懷好意，企圖謀殺義佑、佑兵，奪取佑兵的夫人阿虎嫁給自己的孫子能乘。結果此事被佑兵查知，佑兵心知大友家是不能再待，佑兵密令心腹川崎佑長將阿虎從臼杵城救出，再與義佑、佑兵父子會合，帶領家臣眾一同逃出豐後到四國伊予，投入有姻親關係的河野通直麾下成為寄騎，生活陷入極度的貧困。儘管命運並不順遂，但是伊東佑兵沒有因此喪志，放棄伊東家再興的夢想，脫離河野家移居堺鎮後，伊東佑兵親眼見到雄霸中央十五國的織田信長的實力，將本家再興的夢想賭在信長的身上，多番奔走後伊東佑兵終於出仕織田家，同時極力接近負責攻打西方的秀吉，帶著三十名家臣親自跑到姬路城要求從屬。
天正十年，在秀吉水攻高松城之際，信長死於本能寺的情報從茶匠長谷川宗仁處傳來，秀吉當機立斷以高松城主清水宗治一人切腹的條件欲與毛利家談和，但在這番緊迫的局面中派遣使者和毛利方交涉，隨時都有被揭穿信長已故的訊息之危機，最後經黑田官兵衛的推舉後久經風霜的伊東佑兵受命擔任使者，與小早川隆景會面商洽，順利談妥和睦的條件。
清水宗治切腹後，秀吉以令人詫異的快速迴轉近畿和明智光秀展開山崎合戰，連同川崎佑長、川崎權助父子討取了多名敵將的首級，戰後因功獲得秀吉所賜予的有金房兵衛尉政次銘文的“ろヘゑベ竜之槍”，隨後翌年又因為在踐岳之戰中所立之功拜領了河內半田五百石知行領。
在大友宗麟的請求下，秀吉發起九州島討伐，這場戰役使伊東佑兵本家再興的夢想得到實現的機會，但是萬萬讓伊東佑兵意想不到的就是幫助他完成這個夢想的居然是當年引起「伊東崩」的米良矩重，在伊東佑兵隨黑田如水的軍勢進入九州島時，米良矩重立刻脫離島津家，請求重返伊東家，聲稱“不願日日背負反逆者污名”，並且願意在佑兵面前切腹以獲得原諒。伊東佑兵既感又驚地原諒了米良矩重，以五十石的知行重新錄用矩重，矩重淚流滿面，同時發誓道“在佑兵死後一定切腹相隨”，並向佑兵提供島津家的兵力分布情報。
了解地形又得知島津軍情形的伊東佑兵被擔任總指揮的秀吉之弟羽柴秀長起用為日向路先導役，戰後由於立下功勞先轉封至曾井城，領曾井、臼杵、宮崎、清武、諸縣等郡，之後因為秀吉的體諒於來年八月歸還舊領沃肥城及飫肥、田野的領地，幾經多年的辛苦伊東佑兵終於回到了家鄉，得到三萬六千石的領地。同時當年因逃亡伊予而失去聯繫留在大友家的猛將山田匡德，也在佑兵被秀吉轉封回到沃肥後，向大友宗麟要求歸參伊東家，甚至拒絕了大友家的家寶，宗麟用來挽留他的名物色威腹巻堅持回到伊東家，佑兵感其忠義，破格引為重臣。
家族謀亂危機
之後參加秀吉的朝鮮出征時歸屬在毛利軍配下在連川城、朔寧、古毛宇城等的戰鬥中奮戰，並在南原城攻擊戰中立下大功，但就在此時伊東家卻出現了謀亂的危機，家臣中出現擁立佑兵侄兒伊東義賢成為家督的動作，其中甚至有長年跟隨佑兵一路捱過來的酒谷城主川崎佑長、川崎權助父子。
伊東義賢是佑兵兄長義益的長男，佑兵之妻阿虎的弟弟。當年佑兵在擔任家督的義益因急病逝世後，便是由年幼的義賢繼為當主，祖父義佑輔政，伊東崩之後與義佑、佑兵一起流落豐後。佑兵逃往伊予後受到大友宗麟的庇護，曾接受基督教的洗禮。在佑兵被秀吉轉封回沃肥時，與弟弟佑勝一起歸參。義賢非常有學問，有很高的教養，當時做為與朝鮮交涉的通譯，被小西行長委以重用。
因此川崎佑長、川崎權助等對伊東家忠心耿耿的舊臣會有擁立正宗繼承人伊東義賢的舉動並不意外，但是他們都忽略了佑兵的不滿與手段。要歷盡艱辛才恢復領地的伊東佑兵平白交出家督的尊位，實在是不可能，所以縱然佑兵當時人在朝鮮仍迅速反撲，趁義賢自朝鮮歸國途中，行經對馬時於船中將他毒死。而川崎權助也在義賢被佑兵毒殺後，自己感到無法心安而自殺。
關原合戰時，伊東佑兵參加了德川家康發起的對上杉景勝之討伐戰，之後受到西軍的重利誘惑加入，不過當時人在大阪城的伊東佑兵卻深受重病之苦，所以由家臣代理進攻叛投東軍的京極高次的大津城，重臣山田匡德在大津城與伊東與兵衛、平賀喜左右衛門等三十人背負伊東家的家紋，壯烈討死。而在其子伊東佑慶歸國後，佑慶另外又接受了往日父親同僚黑田如水的勸誘被寢返至東軍，使伊東家成為日向國內唯一的東軍勢力，見到形勢對伊東家並非完全有利，由家老清武城主稻津重政協助佑慶攻奪佐土原城，後又成功攻下高橋元種的宮崎城，戰後得到佐土原城，石高總達五萬七千石，但因為那時高橋元種其實已經受到了東軍的策反，因此在無奈下被要求罷免稻津重政並處以切腹處分。
關原合戰結束同時伊東佑兵也已經病故於大阪城，享年四十二歲。
