經歷
養父是上杉重能(宅間上杉家),與足利家執事高師直在政治鬥爭中失敗,被高師直暗殺。上杉能憲跟隨室町幕府將軍足利尊氏之弟足利直義,在1350年觀應之亂(觀應之擾亂)中與足利尊氏敵對。當時,17歲的上杉能憲在常陸國(茨城縣)起兵,1351年在甲斐國(山梨縣)須澤將高師直的弟弟高師冬軍隊消滅。趁足利尊氏和足利直義簽訂契約後,趁機狙擊,將高師直等一族在攝津國武庫川(兵庫縣伊丹市)殺害。
在足利直義再次從京都逃出並與足利尊氏對立後,上杉能憲戰敗於駿河蒲原。被判處流放。後被免罪擔任關東管領輔佐鎌倉公方足利氏滿。其後上杉氏世襲關東管領一職。
家族
父:上杉憲顕(山內上杉家)
兄弟:上杉憲將、上杉憲賢、上杉憲春、上杉憲方、上杉憲榮、上杉憲英、上杉憲孝(將(上杉憲方之子)收為養子)。