疾病別名
X-連鎖隱性進行性聯合變異免疫缺陷病，Duncun 病，X-linked recessive progressive combined variable immune deficiency。
疾病代碼
ICD:D81.8
疾病分類
兒科
疾病描述
X-連鎖淋巴組織增生性疾病（X-linkedlymphproliferativedisease，XLP）為一種T、B細胞均發生缺陷的聯合免疫缺陷病，Epstein-Barr病毒（EBV）感染可加重該病的病程。
症狀體徵
XLP患者僅對EBV特別敏感，對其他皰疹病毒如單純皰疹病毒、巨細胞病毒和6型皰疹病毒的免疫反應正常。臨床表現可歸納為5種類型：
1.爆發性傳染性單核細胞增多症伴有病毒相關的噬血綜合徵（virusassociatedhematophagocyticsyndrome，VAHS）占58%，最為常見。發生於5～17歲。表現為CD8+T細胞、EBV感染B細胞和巨噬細胞大量增生並在全身各臟器浸潤，造成爆發性肝炎和骨髓增生不良。其他受累組織有脾廣泛白質壞死、腦血管周圍單核細胞浸潤、輕型單核細胞心肌炎，輕型間質性腎炎和胸腺細胞缺乏和內皮細胞壞死。肝功能衰竭是引起死亡的常見原因。VAHS發生於90%的FIM男孩和近一半的XLP患孩。全身性大量吞噬了紅細胞和核碎片的組織細胞浸潤是VAHS的特點，大多數在EBV感染後1個月內死亡。
2.丙種球蛋白異常占31%。此型較為常見，於EBV感染後，常有不同程度的低IgG血症，也可有IgM增高。淋巴組織（淋巴結、脾白質、胸腺、骨髓）可發生壞死、鈣化和缺失。
3.淋巴組織惡性腫瘤占30%。淋巴瘤總是發生於淋巴結以外部位，最常侵犯腸道回盲區，較少侵犯中樞神經系統、肝臟和腎臟。病理學通常是Burkitt型，少數為霍奇金淋巴瘤；大多數為B細胞性，少數為T細胞性。
4.再生障礙性貧血占3%。少部分患兒在EBV感染後發展為單純性再生障礙性貧血（全血細胞性貧血或純紅細胞再障），其發病機制知道很少。
5.血管和肺部淋巴瘤樣肉芽腫占3%。發展為淋巴樣脈管炎而致動脈瘤或動脈壁擴張性損壞。可表現為肺部T細胞和中樞神經系統淋巴瘤樣肉芽腫。淋巴細胞增殖主要為CD4+T細胞活化的結果，與EBV感染可能無關。
疾病病因
遺傳學基礎：突變基因XLP（LYP）定位於Xq25，包括4個外顯子。其標記範圍為DXS982、DXS739、DXS1206、DXS267、DXS6811、DXS75、DXS737和DXS100。其中包含SH2。16例XLP臨床表型中，9例發現XLP（LYP）的SH2區存在基因突變。其功能與T淋巴細胞和B淋巴細胞表面信號淋巴細胞一激活分子（signalinglymphocyte-activationmolecule，SLAM）有關，XLP（LYP）基因所編碼的蛋白質稱為SLAM相關蛋白。
病理生理
EBV感染可能僅為XLP（LYP）基因缺失者發生XLP的誘因，在EBV感染前就有免疫缺陷。XLP合併致死性傳染性單核細胞增多症（FIM）的發病機制是淋巴細胞增殖失控，導致淋巴細胞浸潤各種器官，最終導致功能障礙。XLP患者Th2細胞功能亢進，而Th1細胞功能相對低下，可能與XLP合併致死性FIM有關。
診斷檢查
診斷：
1.確診標準同一母親所生的2個或2個以上男孩於EBV感染後表現為XLP症狀。
2.疑診標準主要指標：男性患兒的基因分析證實存在XLP位點突變相關標記；或男性患兒於EBV感染後出現XLP臨床症狀；次要指標：EBV感染前高IgA或IgM血症；低IgG1或IgG3，EBV感染後抗EBNA抗體產生不當；噬菌體φX174刺激後不能發生lgM-IgG轉換。符合2項主要指標或1項主要指標和2項次要指標者，可確診為XLP。
3.可疑人群母系一方有確診的XLP患者，任何與該母系有血緣關係的男性均為可疑人群。
實驗室檢查：
1.EBV感染前的實驗室檢查一般而言，本病在EBV感染前無任何實驗室異常，僅部分病兒呈現不同程度的免疫球蛋白異常。此階段確診應依賴於限制性長段多態性分析以明確XLP(LYP)基因缺陷。
2.EBV感染後的實驗室檢查
(1)血液學改變：外周血和骨髓在EBV感染後的不同時期表現不同：
①早期（1～2周）：外周血白細胞增高，出現大量變異淋巴細胞，主要為活化的T細胞。骨髓髓系增生活躍，伴核左移。
②中期：外周血全血象減少。骨髓淋巴樣細胞廣泛浸潤，主要為活化的T細胞和漿細胞，伴有細胞壞死和組織細胞吞噬血細胞現象（VAHS）。
③晚期：骨髓大量壞死，VAHS更為突出。
(2)免疫學檢查：EBV感染的早期，外周血T細胞和B細胞數量正常，但部分患兒淋巴細胞增殖反應下降，多數患兒CD8細胞數量增多，CD4/CD8細胞比率降低，低Ig血症和抗體反應低下。
T細胞分泌IFN-γ的能力下降，而合成IL-2的功能正常。NK細胞功能在EBV感染前正常，感染時增高，而感染後降低。皮膚遲發反應呈陰性。
3.病毒學檢查XLP患者初次EBV感染的異常反應包括抗EBV核抗原（EBNA）抗體滴度下降或缺乏，抗EBV殼抗原（VCA）抗體滴度變化不一，PCR技術檢測EBV基因組或組織化學染色發現淋巴組織中存在EBNA可明確EBV感染（陽性率可達100%）。
4.其他檢查FIM急性期時，肝功能異常包括血清轉氨酶、乳酸脫氫酶和膽紅素升高。噬異凝集反應陽性。
其他輔助檢查：應常規做X線檢查、B超檢查、腦CT檢查等，以了解心、肝、脾、腎、腦及腸（回盲區）的病變情況。
鑑別診斷
XLP的臨床表現複雜，應與下列疾病相鑑別。包括散發性致死性傳染性單核細胞增生症（sporadicfatalinfectiousmononucleosis，SFIM）、非X-連鎖嚴重EBV感染綜合徵（non-X-linkedsyndromewithsusceptibilitytosevereEBVinfections）、XLA、X連鎖高IgM血症、Fas缺陷和CVID。
治療方案
1.EBV感染前的預防性治療定期注射富含EBV抗體的免疫球蛋白，以預防FIM的發生，但其效果並不可靠。不宜接種EBV疫苗，以防發生全身疫苗擴散。同種異體造血幹細胞移植是有效的治療措施，但宜於15歲前進行。
2.FIM的治療直到目前仍無有效地治療手段。依託泊苷（鬼臼乙叉甙）具有抑制巨噬細胞活性，可用於VAHS和骨髓再生危象。環孢素已被成功地用於嚴重急性FIM/VAHS或XLP再障危象的治療。
3.低IgG血症的治療給予規範的IVIG替代治療，以預防反覆細菌和病毒性感染，但不能防止日後發生再生障礙性貧血和淋巴瘤。
併發症
爆發性傳染性單核細胞增多症伴有病毒相關的噬血綜合徵可造成爆發性肝炎，骨髓增生不良，脾廣泛白質壞死，心肌炎，腎炎，肝功能衰竭等；丙種球蛋白異常型可至淋巴組織壞死、鈣化和缺失；淋巴組織惡性腫瘤型可發生各種淋巴瘤；可發生再生障礙性貧血；發生動脈瘤或動脈壁擴張性損壞，發生肺部T細胞和中樞神經系統淋巴瘤樣肉芽腫。
預後及預防
預後：236例XLP的病死率為75%，其中70%死於10歲前，只有2例存活到40歲時。157例XLP發展為FIM和VAHS。FIM/VAHS、淋巴組織增生異常、異常免疫球蛋白血症和再生障礙性貧血的存活率分別為4%，35%，55%和50%。
預防：
1.積極防治EB病毒感染提倡母乳餵養，定期注射富含EBV抗體的免疫球蛋白，以預防FIM的發生，不宜接種EBV疫苗。
2.孕婦保健已知一些免疫缺陷病的發生與胚胎期發育不良密切相關。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學藥物的治療或發生病毒感染（特別是風疹病毒感染）等，則可損傷胎兒的免疫系統，特別是在孕早期，可使包括免疫系統在內的多系統受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應避免接受放射線，慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，儘可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養，及時治療一些慢性病。
3.遺傳諮詢及家族調查雖然大多數疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳諮詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發育危險性；如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對於抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對於某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測，如果發現有患者，同樣應在他（她）的家庭成員中進行檢查，患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發生。
4.產前診斷某些免疫缺陷病能進行產前診斷，如培養的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些聯合免疫缺陷病；胎兒血細胞免疫學檢測可診斷CGD、X-聯無丙種球蛋白血症、嚴重聯合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。X-連鎖淋巴組織增生性疾病是一種相對少見的疾病，但早期準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳諮詢（產前診斷甚至宮內治療）非常重要。
流行病學
1969首次報導本病，1975年發現一姓Duncan家族中的多個男性兒童或死於嚴重爆發型傳染性單核細胞增多症，或在其後演變為低丙種球蛋白血症、顱內淋巴瘤和與回盲腸淋巴瘤，被命名為Duncan病和X-連鎖隱性進行性聯合變異免疫缺陷病（X-linkedrecessiveprogressivecombinedvariableimmunedeficiency）。1976年更名為XLP，到1995年為止在全球範圍內已登記的病人數達272例，男性發病率為1∶100萬～3∶100萬。
特別提示
加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應避免接受放射線，慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，儘可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養，及時治療一些慢性病。
