NRAS概念NRAS是RAS基因家族中的一員，與人類早幼粒細胞性白血病密切相關，長度大約為4.3kb，由670個腺嘌呤、477個胞嘧啶、543個鳥嘌呤、746個胸腺嘧啶組成。
NRAS的重要性RAS基因改變主要為點突變和基因擴增，點突變位以第11、12、13、59、61密碼子多見，其中KRAS以第12密碼子突變最為常見，NRAS突變多發生在以第61密碼子。這些密碼子編碼的胺基酸是Ras蛋白和GTP酶活化蛋白（GAP）的作用位點。突變導致Ras-GTP處於持續激活狀態，引起細胞惡性增殖和轉移。
NRAS基因的研究在ras三個異形體中，Nras功能獲得性突變在血液腫瘤中有最高的突變頻率。長期以來研究人員利用異位過量表達Nras腫瘤基因的途徑對Nras的致瘤性進行了深入研究，但均不能準確複製含有Nras突變的人白血病表型。我們利用最先進的Nras條件性轉基因小鼠，藉助骨髓移植途徑，成功複製了含有Nras突變的人CMML（慢性髓系粒細胞白血病）和TALL（高層淋巴細胞白血病T細胞淋巴瘤）的小鼠模型。利用上述模型，我們系統研究了Nras腫瘤突變體引起的CMML和TALL的表型，並在在血液發育、信號轉導、腫瘤遺傳與進化等水平上深入研究了CMML和TALL腫瘤的發生機制。造血幹細胞是Nras突變基因的第一細胞標靶，造血幹細胞的擴增和銳減是分別發生CMML和TALL的細胞學表型。我們同時發現，在生理水平上Nras腫瘤基因的劑量以及因此引起的MAPK通路的變化是決定引起CMML和TALL的關鍵分子機制。在腫瘤惡化過程中，UPD和Notch1基因突變分別是最終引起CMML和TALL的主要二級獲得性突變。針對腫瘤特異性的效應分子通路，我們在體外、體內水平上開展了針對CMML和TALL的藥物抑制劑的研究。MAPK通路抑制劑U0126在體外能夠抑制CMML初級腫瘤細胞的生長，而U0126和Notch1通路的γ-secretaseinhibitor均能夠抑制原代和細胞系水平上的TALL腫瘤生長。目前我們正在開展小鼠體內的藥物抑制實驗，並且正在進行CMML和TALL病人原代腫瘤細胞的體外藥物抑制研究。
NRAS基因突變用藥的選擇在細胞的訊息傳遞路徑上，Ras主要為活化控制基因轉錄的激酶，從而調節細胞的增生與分化。Ras基因的點突變通常導致癌細胞的過度活化，使得細胞不正常增生與轉移；在多數的惡性腫瘤中均發現有Ras點突變的現象。Ras的活性取決於此蛋白是否能順利的由細胞核生成並鑲嵌至細胞膜上，該過程需要一系列的轉譯後修飾作用，包括：(1)在Ras蛋白質的羧基端高度保留的CAAXmotif中的半胱氨酸進行蛋白質異戊二醯化；(2)以蛋白質酶移除CAAXmotif中的AAX胺基酸片段；(3)甲基化；(4)脂肪酸修飾作用等。而法尼基轉移酶參與Ras活化的第一步，即蛋白質異戊二醯化，安卓健即為法尼基轉移酶抑制劑，間接的抑制Ras的活性，達到抑制癌細胞生長與分化的目的。在探討安卓健誘導癌細胞死亡的訊號傳遞路徑中，研究結果指出：安卓健通過抑制Ras的活性，進而影響其下游訊息傳遞因子，包括抑制PI3K的表現量與降低Akt的磷酸化程度；以及活化AMPK促使TSC1/TSC2結合更緊密，進而大大的降低mTORC1的活性，開啟癌細胞的自噬作用機制；安卓健同時會活化MEK1/ERK1/2的路徑，促進癌細胞的自噬作用機制；另外，安卓健會使線粒體不穩定，降低Bcl-2、Bcl-XL與MCl-1的蛋白質量，使癌細胞程式性凋亡。
