HLA[人類白細胞抗原]

HLA(human leukocyte antigen ，人類白細胞抗原)系統是目前所知人體最複雜的多態系統。自1958年發現(Jean Dausset)第一個HLA抗原，到20世紀70年代，HLA便成為免疫遺傳學、免疫生物學和生物化學等學科的一個重要新興研究領域。現在，已基本弄清其系統的組成、結構和功能，闡明了其理化性質和生物學作用。這些研究成果不僅具有重要的理論意義，而且具有巨大的生物醫學價值。

本質及結構

HLA是具有高度多態性的同種異體抗原，其化學本質為一類糖蛋白，由一條α重鏈（被糖基化的）和一條β輕鏈非共價結合而成。其肽鏈的氨基端向外（約占整個分子的3/4），羧基端穿入細胞質，中間疏水部分在胞膜中。HLA按其分布和功能分為Ⅰ類抗原和Ⅱ類抗原。

遺傳控制

HLA是編碼人類主要組織相容性複合體(MHC）的基因簇。HLA定位於第6染色體短臂上。

HLAⅠ類抗原的特異性取決於α重鏈，由HLA-A、B、C位點編碼；其β輕鏈是β2-微球蛋白，編碼基因在第15染色體。HLAⅡ類抗原受控於HLA-D區（包含5個亞區），由其中的A基因和B基因分別為α重鏈和β輕鏈編碼，抗原多態性取決於β輕鏈。以上各基因（名稱為WHO命名委員會1975年修訂）均系多態性位點（復等位），且共顯性。如果把MHC作為一個整體來看待，其多態性則更為突出。保守地估計，至少存在1300個不同的單體型，相應地約有17×10的七次方個基因型。這就是除同卵雙生子以外幾乎無HLA相同者的遺傳基礎，從而HLA可視作個體的“身份證”。

生物學功能

靶功能

HLAⅠ類抗原分布於所有有核細胞。其抗原特異性在於肽鏈抗原決定簇的特定胺基酸順序。這些抗原可被外來物質例如某種病毒或化學物質加以改變，當這些基因產物被改變之後，便成為自身免疫原，成為免疫排除的靶子。可見，靶功能的實質在於“識別自我”，以保證機體的完整性。因此，分布於所有細胞及其多態性這一特點十分重要。

識別功能

HLA的識別功能實指在免疫反應中特有的協同作用。抗體在B細胞生成，但在多數情況下，需要巨噬細胞和T淋巴細胞參與。其過程是：抗原經巨噬細胞處理後，抗原信息傳遞給T輔助細胞，後者再將信息傳給B細胞，使B細胞進而分化生成專一抗體。在這個過程中，T輔助細胞不僅識別致敏巨噬細胞上的抗原，同時也要識別巨噬細胞是否與其本身的Ⅱ類抗原相一致。就是說，只有巨噬細胞的單體型和T輔助細胞的單體型相一致時，T輔助細胞才被激活，從而使免疫反應在嚴密的遺傳控制下進行。

處理與加工

HLA-I類分子：內源性抗原的遞呈分子

HLA-Ⅱ類分子：外源性抗原的遞呈分子

調節免疫應答

*形成MHC-抗原肽-TCR複合物，啟動免疫應答

*在TCR特異性識別APC所提呈的抗原肽過程中，必須同時識別與抗原肽結合成複合物的MHC分*子，才能產生T細胞激活的信號

*MHC限制性：免疫細胞間相互作用時，除細胞受體識別相應抗原決定簇外，細胞間還必須識別相應的MHC分子

* MHC分子是T細胞活化的協同刺激分子：CD4----MHCⅡ、CD8----MHCI

*調節免疫應答強弱

醫學價值

與器官移植

HLA的研究原先是在器官移植研究推動下開展起來的。

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故此，HLA又稱移植抗原。臨床實踐表明，同種異體移植(除同卵雙生子外）的排斥應是成功率的最大障礙。在遺傳學中，MHC是作為一個單位孟德爾式傳遞的。因此，同胞之間可有HLA相同、半相同和不同3種情況。實踐證明，HLA相同的同胞供者的腎移植，90%以上效果良好；單體型不同的供者，效果明顯下降；兩單型皆不同者則很少存活。HLA本質和功能的揭示，為移植配型提供了重要的理論依據。可以說，器官移植是當代醫學一項重要成就。

作為某些疾病的遺傳標誌

1972年Russel第一個報告銀屑病（牛皮癬）患者攜帶HLA-B13或HLA-B17。此後陸續發現大量其它疾病與特定的HLA相關，其中，HLA-B27抗原見於大約90%的強直性脊椎炎病人，以至使HLA分型具有了診斷價值，甚至，能較早地證實疾病亞型之間的臨床區別，例如，尋常銀屑病與HLA相關，而膿皰性銀屑病則不然；青少年性胰島素依賴型糖尿病與HLA-B8、HLA-Bw15和HLA-B18相關，而晚期發作型糖尿病並無這種相關。因此，特定類型的HLA便成為某些疾病的遺傳標誌。例如，常染色體隱性遺傳的腎上腺皮質增生症是由於21-羥化酶缺乏。套用HLA抗原多態性作群體關聯分析和家系連鎖分析，發現有兩個羥化酶位點（21-OHA和21-OHB）與HLA-B、DR緊密連鎖。依此，可用HLA作出產前診斷。在優生學中，可以根據現有資料，對某些疾病推算出孩子患病的相對風險率。另一方面，關於HLA與長壽的關係，亦形成一個研究熱點。

與法醫

HLA因其高度多態性而成為最能代表個體特異性並伴隨個體終身的穩定的遺傳標誌，在無關個體之間HLA型別完全相同的幾率級低。法醫學通過HLA基因型或表型檢測進行個體識別以“驗明正身”，同時因其單倍型遺傳特徵，也是親子鑑定的重要手段。

HLA 高分辨型技術

隨著醫學的發展，像白血病、地中海貧血等能用最新的基因技術進行分型檢測，再尋找合適的供體進行移植治療。目前通過HLA高分辨分型的外周血幹細胞移植技術能大大提高配型效果，使患者的康復更快，更有保證。

骨髓與器官移植是治療白血病、癌症等人類重大疾病的有效手段，而在移植過程中人類白細胞抗原（HLA），是決定移植排斥反應高低的重要因素。在進行骨髓和其它器官移植時，供者和受者之間人類白細胞抗原（HLA）相容程度越高，排斥反應的發生率就越低，移植成功率和移植器官長期存活率就越高；反之，就越容易發生排斥反應。雖然直系親屬間HLA完全匹配的機率較高，但是由於中國白血病患者多為獨生子女，在骨髓庫中尋找與患者HLA完全匹配的志願者，成為發現供者的主要途徑。

目前中國骨髓庫中的HLA分型數據多數是低分辨的，並不能確保供者和患者的HLA真正匹配，患者往往需要和多個低分辨匹配的志願者進行高分辨覆核才能找到真正合適的供者。有的患者與數十個低分辨匹配的志願者進行覆核後，發現他們均不是合適的供者，甚至有的患者只能在HLA部分匹配的情況下就進行骨髓移植，導致術後出現嚴重的排斥反應，需要服用大量藥物來維持生命。此外，高解析度配型費用昂貴，如果捐髓者本人是中華骨髓庫的註冊志願者，捐者和患者一次高配的費用是7200元（每人3600元），如果捐者不是註冊志願者，費用則是10000元（每人5000元），如此高的檢測費用患者通常難以承受。因此，必須儘快實現“高分入庫”，從根本上降低檢測費用，提高HLA配型效率。

為改變目前落後的HLA匹配手段，通過高分辨分型的外周血幹細胞移植技術能大大提高配型效果，使患者的康復更快，更有保證。該方法套用新一代的測序技術，只需通過一次實驗就能夠讀取數千份樣本的HLA序列數據，並一次性達到HLA分型的最高解析度，同時還可發現新的等位基因。在檢測通量、數據質量、成本控制等方面都有質的飛躍。套用這種新技術進行高分辨配型，成本不到傳統技術的一半，但真正做到了“低分價格，高分數據”，能避免多次配型給患者造成的額外經濟負擔，也為治療爭取寶貴的時間。

最新HLA高分辨分型技術，使建立高分辨HLA資料庫成為可能，不僅有利於快速準確地找到合適供者，大大地提高骨髓庫的使用率，使其更好的服務於患者，而且可以為HLA的科學研究與技術創新提供基礎性的數據支持。