定義
DNA損傷應答是細胞內一種非常保守的抵禦外界及內在因素誘導的DNA 損傷的機制, 是由多條信號傳導通路構成的網路來監測和傳遞損傷信號, 並形成一個適當的應答機制, 包括細胞周期檢驗點及基因表達的調控等效應。
簡介
DNA損傷應答機制重要而複雜,生物主要通過兩種手段,即DNA損傷修復和細胞凋亡,來保護其正常的生理功能和穩定的遺傳性狀。在生物的生命周期中,DNA的複製、細胞的分裂或基因組受到損傷(如內源性的氧化代謝產物和外源性的藥物等),均可能導致DNA的鹼基序列出現差錯、甚至是染色體結構或數量發生異常。要維持基因組的穩定性,就需要對這些錯誤進行識別、修復,必要時還要通過凋亡清除包含嚴重差錯的細胞。因為此監控、修復機制對生物體極端重要,所以在生物進化的過程中,這一系統的成員和功能具有高度保守性。許多高等哺乳動物的損傷修復相關基因,均可在原核生物和簡單真核生物(如酵母菌)中找到其同源基因。
處於細胞周期進程中的細胞,當監控成分發現了DNA的損傷,立即啟動快速修復機制對其進行處理,修復後繼續完成細胞周期;如果不能修復,則啟動更多的成員進行複雜而緩慢的修復,同時啟動細胞周期檢測點使周期進程暫停,以便使細胞有充足的時間來修復損傷。如果損傷嚴重不能修復,則啟動凋亡機制,使該細胞進入程式化死亡。在特殊情況下,細胞周期必須完成,即使此時DNA不能完全復原,細胞可以進行容錯修復,保證DNA複製和細胞分裂的繼續進行,但其代價是保留了異常DNA克隆。
原理
細菌體內,DNA損傷會令細胞複製延遲,產生單鏈DNA。一種名為Rec A的蛋白質會和這種單鏈DNA結合而後被活化,從而破壞抑制蛋白Lex A。Lex A分解後,細菌細胞SOS應答就啟動了。真核生物的細胞中,DNA損傷會使ATR和ATM兩種激酶活化,它們分別對應單鏈和雙鏈DNA斷裂。ATR和ATM隨後會激活一連串其他激酶,這些激酶又會作用於多種下游目標,啟動多種修復作用。