化合物簡介
基本信息
拼音名：AXILUOWEI
中文名稱；阿昔洛韋
英文名稱：Acyclovir
阿昔洛韋分子式 中文別名：阿昔洛維、開糖環鳥苷、羥乙氧甲鳥嘌呤、適患療、輸維療靜、無環鳥嘌呤核苷、無環鳥嘌呤、無環鳥苷、9-(2-羥乙氧甲基)鳥嘌呤Acyclovir、Acycloguanosine、ZOVIRAX。
CAS：59277-89-3
分子式：CHNO
分子量：225.21
精確質量：225.08600
PSA：119.05000
藥品類別：抗病毒類藥品類別：抗病毒類
物化性質
外觀與性狀：白色至淡黃色晶體粉末
密度：1.77
熔點：256-257°C
沸點：595ºC at 760 mmHg
穩定性：穩定，但和強氧化劑不相容
儲存條件：庫房通風低溫乾燥,與食品原料分開存放
安全信息
海關編碼：2933790090
WGK Germany：2
危險類別碼：R36/37/38
安全說明：S22-S24/25
RTECS號：UP0791400
危險品標誌：Xi
生產方法
方法一：以鳥嘌呤核苷為原料N-7(或9)-二乙醯鳥嘌呤的製備 5L三頸瓶中分別加入鳥嘌呤核苷酸283g、10mol乙酐1.03L、2mol乙酸210ml，加熱回流1h，加0.2mol PTS17.2g，再回流1h，減壓蒸餾回收乙酐和乙酸，濃縮液加乙酸乙酯600ml，回流1.5h，冷卻後過濾，得產品。鳥嘌呤核苷酸[醋酐，醋酸，PTS]→N-7-(或9)-二乙醯鳥嘌呤N-乙醯-9-[(2-乙醯氧基乙氧基)甲基]鳥嘌呤的製備 三頸瓶中加入N-7(或9)-二乙醯鳥嘌呤200g、2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酸酯282g、PTSA9g、甲苯1.2L，回流24h後，迅速冷卻至0℃，過濾，烘乾，得產品。N-7(或9)-二乙醯鳥嘌呤[2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酸酯，PTSA，甲苯]→N-乙醯-9-[(2-乙醯氧基乙氧基)甲基]鳥嘌呤無環鳥苷的製備 將N-乙醯-9-[(2-乙醯氧基乙氧基)甲基]鳥嘌呤0.5mol、25%甲胺水溶液2.7L置於三頸瓶中，攪拌下於35-37℃反應0.5h，減壓濃縮至乾，加350m1乙醇溶解，過濾，濾餅用乙醇洗滌，乾燥得粗品。用40倍水重結晶得精品。N-乙醯-9-[（2-乙醯氧基乙氧基）甲基]鳥嘌呤[甲胺]→[35-37℃,0.5h]無環鳥苷
方法二：以鳥嘌呤為原料N，N-二乙醯鳥嘌呤的製備，將鳥嘌呤5g置於圓底燒瓶中，加乙酐81ml，攪拌混合後加入少量乙酸和乙酸鋅，加熱回流16h，冷卻，減壓回收乙酸，冰浴冷卻後過濾，乙醇及水洗後乾燥，得產品。鳥嘌呤[醋酐，醋酸，醋酸鋅]→N,N-二乙醯鳥嘌呤1，3-二氧五環的製備 將乙二醇248g、多聚甲醛120g混合後，攪拌下緩慢滴加濃硫酸22.1g，加完後回流3h，反應液冷卻至室溫，移至分液漏斗中，加氯化鈉飽和鹽析，分取有機相，乾燥後蒸餾，收集74-76℃餾分即產品。乙二醇[多聚甲醛，濃硫酸]→1,3-二氧五環N-乙醯-9-[(2-乙醯氧基乙氧基)甲基]鳥嘌呤的製備 將乙酐31g、乙酸5g對甲苯磺酸2g混合，攪拌下冷卻至10℃以下，加二氧五環24g，並保持溫度不超過40℃，冷至室溫，加入甲苯78ml及N，N-二乙醯鳥嘌呤15g，攪拌回流1h，冷至室溫，加入氯仿，過濾，乾燥，得產品。N,N-二乙醯鳥嘌吟[1，3-二氧五環，PST，醋酐，醋酸，甲苯]→N-乙醯-9-[（2-乙醯氧基乙氧基）甲基]鳥嘌呤無環鳥苷的製備 將上步所得的N-乙醯-9-[(2-乙醯氧基乙氧基)甲基]鳥嘌呤與40%甲胺水溶液120ml混合，攪拌下加熱1h，冷卻後過濾，濾液減壓濃縮，加乙醇洗滌，過濾，得粗品，用水重結晶，得無環鳥苷純品。N-乙醯-9-[(2-乙醯氧基乙氧基)甲基]鳥嘌呤[甲基]→無環鳥苷。將2-氯-9-(-2-羥乙氧基甲基)腺嘌呤與亞硝酸鈉作用，得到的2-氯-9-(2-羥乙氧基甲基)次黃嘌呤(熔點>310℃)用液氨飽和，在125℃密閉加熱5h即生成無環鳥苷。
方法1：以鳥嘌呤為原料。鳥嘌呤和乙酐混合，加入少量乙酸和乙酸鋅，攪拌回流。減壓蒸去過量的乙酐，冷至0℃過濾，濾餅用乙醇和水洗，乾燥，得N，N，-二乙醯鳥嘌呤，收率92.6%。將乙酐、乙酸和對甲苯磺酸混合，冷至10℃以下。攪拌下加入二氧五環，控制內溫在40℃以下。冷至室溫，加入甲苯和N，N’-二乙醯鳥瞟呤，攪拌回流。冷至室溫，加入氯仿，過濾。濾餅用氯仿洗，乾燥後溶於40%甲胺水溶液，攪拌回流。冷卻，過濾，濾液減壓濃縮至漿狀物，冷卻後用乙醇洗，過濾。濾餅用水重結晶，得阿昔洛韋，收率75%，熔點255～258℃。N，N’-二乙醯鳥嘌呤也可和2-氧雜-1，4-丁二醇二乙酸酯在二甲亞碸中，用對甲苯磺酸催化，於100℃下反應後，再進行層析得到阿昔洛韋的二乙酸酯，然後在飽和氨氣的甲醇溶液中進行水解，得到阿昔洛韋，以鳥嘌呤計的總收率為43%。
方法2：鳥嘌呤三甲基矽烷化後，再和2-苄氧基乙氧基甲基氯反應後，再去掉苄基得阿昔洛韋，收率24% 。
用途
該品是嘌呤核苷衍生物，對DNA的合成有抑制作用，其抗皰疹病毒活性比阿糖腺苷強160倍。臨床用於單純性皰疹病毒腦炎、皰疹病毒角膜炎及外生殖器感染、愛滋病的水痘帶狀皰疹病毒感染和巨細胞病毒感染，慢性B型肝炎等 。
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為9-（2-羥乙氧甲基）鳥嘌呤。按乾燥品計算，含C8H11N5O3不得少於98.0%。
性狀
本品為白色結晶性粉末；無臭，無味。
本品在冰醋酸或熱水中略溶，在乙醚或二氯甲烷中幾乎不溶；在氫氧化鈉試液中易溶。
鑑別
（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》213圖）一致。
檢查
溶液的澄清度與顏色
取本品0.50g，加1%氫氧化鈉溶液10ml使溶解，溶液應澄清無色；如顯渾濁，與1號濁度標準液（2010年版藥典二部附錄ⅨB）比較，不得更濃（供注射用）或與2號濁度標準液（2010年版藥典二部附錄Ⅸ B）比較，不得更濃（供口服、外用）；如顯色，與黃色1號標準比色液（2010年版藥典二部附錄Ⅸ A第一法）比較，不得更深（供注射用）或與黃色2號標準比色液（2010年版藥典二部附錄Ⅸ A第一法）比較，不得更深（供口服、外用）。
有關物質
取本品，加二甲基亞碸溶解並稀釋製成每1ml中含10mg的溶液，照薄層色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤB）試驗，吸取上述溶液5μl，點於矽膠GF254薄層板上，以三氯甲烷－甲醇－濃氨溶液（80：20：2）為展開劑，展開，晾乾，置紫外光燈（254nm）下檢視，除主斑點外，不得顯其他雜質斑點。
鳥嘌呤與其他有關物質
精密稱取本品約40mg，置200ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液2ml使溶解，加0.1%（V/V）磷酸溶液25ml後用水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加0.1%磷酸溶液5ml，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；另精密稱取鳥嘌呤對照品10mg，置50ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液5ml使溶解，加0.1%磷酸溶液5ml，用水稀釋至刻度，搖勻，作為鳥嘌呤對照品貯備液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為鳥嘌呤雜質對照品溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以水為流動相A，甲醇為流動相B，按下表進行梯度洗脫；柱溫35℃；檢測波長為254nm。取鳥嘌呤對照品溶液與對照溶液各適量，等體積混合，搖勻，取20μl注入液相色譜儀，調節色譜系統及檢測靈敏度，阿昔洛韋峰與鳥嘌呤峰之間的分離度應大於3.0；阿昔洛韋峰的峰高約為滿量程的10%。再精密量取供試品溶液、鳥嘌呤對照品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，鳥嘌呤的量按外標法以峰面積計算，不得過0.7%；其他各雜質峰面積之和不得大於對照溶液的主峰面積（1.0%）。
| 時間（分鐘） | 流動相A（%） | 流動相B（%） |
| 0 | 94 | 6 |
| 15 | 94 | 6 |
| 40 | 65 | 35 |
| 41 | 94 | 6 |
| 51 | 94 | 6 |
乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過6.0%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之十 。
含量測定
照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄Ⅴ D）測定。
色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；甲醇－水（10：90）為流動相；檢測波長為254nm。取阿昔洛韋對照品溶液5ml，加入鳥嘌呤與其他有關物質項下的鳥嘌呤對照品貯備液1ml，搖勻，取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖，阿昔洛韋峰與鳥嘌呤峰的分離度應符合要求。
測定法
取本品約50mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液5ml使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取阿昔洛韋對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
類別
抗病毒藥。
貯藏
遮光，密封保存 。
製劑
（1）阿昔洛韋片
（2）阿昔洛韋軟膏
（3）阿昔洛韋眼膏
（4）阿昔洛韋滴 眼液
（5）注射用阿昔洛韋
藥物分析
方法名稱：阿昔洛韋原料藥－阿昔洛韋－高效液相色譜法
套用範圍：該方法採用高效液相色譜法測定阿昔洛韋原料藥中阿昔洛韋的含量。
該方法適用於阿昔洛韋原料藥。
方法原理：供試品經0.4%氫氧化鈉溶液溶解並用水稀釋，進入高效液相色譜儀進行色譜分離，用紫外吸收檢測器，于波長254nm處檢測阿昔洛韋的峰面積，計算出其含量。
試劑：
1. 甲醇。
2.0.4%氫氧化鈉溶液。
儀器設備：
1. 儀器
1.1 高效液相色譜儀
1.2 色譜柱
十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑
1.3 紫外吸收檢測器
2. 色譜條件
2.1 流動相：甲醇 水=10 90
2.2 檢測波長：254nm
2.3 柱溫：室溫
試樣製備：
1. 對照品溶液的製備
精密稱取阿昔洛韋對照品適量，用供試品溶液的製備方法製成每1mL中含20µg的溶液，即為對照品溶液。
2. 供試品溶液的製備
精密稱取供試品約50mg，置50mL量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液5mL使溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取2mL，置100mL量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，即為供試品溶液。
註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。
操作步驟：分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液各20mL，注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測器于波長254nm處測定阿昔洛韋（C8H11N5O3）的峰面積，計算出其含量 。
藥物說明
藥理毒理
阿昔洛韋 抗病毒藥。體外對單純性皰疹病毒、水痘帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒等具抑制作用。該品進入皰疹病毒感染的細胞後，與脫氧核苷競爭病毒胸苷激酶或細胞激酶，藥物被磷酸化成活化型阿昔洛韋三磷酸酯，然後通過二種方式抑制病毒複製：
①干擾病毒DNA多聚酶，抑制病毒的複製；
②在DNA多聚酶作用下，與增長的DNA鏈結合，引起DNA鏈的延伸中斷。 該品對病毒有特殊的親和力，但對哺乳動物宿主細胞毒性低。體外細胞轉化測定有致癌報導，但動物實驗未見致癌依據。某些動物實驗顯示高濃度藥物可致突變，但無染色體改變的依據。
該品的致癌與致突變作用尚不明確。大劑量注射可致動物睪丸萎縮和精子數減少，藥物能通過胎盤，動物實驗證實對胚胎無影響 。
藥代動力學
阿昔洛韋 口服吸收差，約15%～30%由胃腸道吸收。進食對血藥濃度影響不明顯。能廣泛分布至各組織與體液中，包括腦、腎、肺、肝、小腸、肌肉、脾、乳汁、子宮、陰道黏膜與分泌物、腦脊液及皰疹液。在腎、肝和小腸中濃度高，腦脊液中濃度約為血中濃度的一半。藥物可通過胎盤。每4小時口服200mg和400mg，5天后的血藥峰濃度(Cmax)分別為0.6mg/L和1.2mg/L。該品蛋白結合率低（9%～33%）。在肝內代謝，主要代謝物占給藥量的9%～14%，經尿排泄。血消除半衰期（tl/2β）約為2.5小時。肌酐清除率50～ 80ml/分鐘和15～50ml/分鐘時，血消除半衰期（tl/2β）分別為3.0小時和3.5小時。無尿者的血消除半衰期（tl/2β）長達19.5小時，血液透析時降為5.7小時。該品主要經腎由腎小球濾過和腎小管分泌而排泄，約14%的藥物以原形由尿排泄，經糞便排泄率低於 2%，呼出氣中含微量藥物。血液透析6小時約清除血中60%的藥物。腹膜透析清除量很少 。
適應症
1.單純皰疹病毒感染：口服用於生殖皰疹病毒感染初發和復發病例；對反覆發作病例口服該品用作預防。注射劑用於免疫缺陷者。初發和復發性黏膜皮膚感染的治療以及反覆發作病例的預防；也用於單純皰疹性腦炎治療。
2.帶狀皰疹：口服用於免疫功能正常者帶皰疹和免疫缺陷者輕症病例的治療。注射劑用於免疫缺陷者嚴重帶皰疹病人的治療。
3.免疫缺陷者水痘的治療。
4.局部用於單純皰疹病毒所致的早期生殖皰疹感染和免疫缺陷者自限性黏膜皮膚單純皰疹的初治和復發病例。
5.用其鈉鹽治療急性視網膜壞死。核苷酸類抗病毒藥，用於治療：
①單純皰疹性角膜炎；
②單皰疹；
③帶皰疹；
④用其鈉鹽治療急性視網膜壞死。主要用於單純皰疹病毒及帶狀皰疹病毒引起的淺、深層角膜炎。
臨床套用
阿昔洛韋 1.單純皰疹病毒感染：用於生殖器皰疹病毒感染初發和復發病例，對反覆發作病例口服該品用作預防。
2.帶狀皰疹：服用於免疫功能正常者帶狀皰疹和免疫缺陷者輕症病例的治療。
3.免疫缺陷者水痘的治療。
阿昔洛韋在感染細胞中經病毒的胸苷激酶（TK酶）及細胞中的激酶催化，生成三磷酸阿昔洛韋，抑制病毒DNA多聚酶。此外，一旦三磷酸阿昔洛韋摻入病毒正在延長的DNA，即導致DNA的合成中止。臨床上和實驗中都發現過耐藥的病毒株，耐藥性的形成與病毒胸苷激酶的基因突變有關。
用法用量
口服用量
阿昔洛韋 ①生殖器皰疹初治和免疫缺陷者皮膚黏膜，單純皰疹口服200mg，一日5次，共10日；或口服400mg，一日3次，共5日；復發性感染和慢性抑制療法，每8小時口服200mg，共6個月，必要時劑量可加至每日5次，每次200mg，共6個月。
②帶狀皰疹：成人常用量一次800mg，一日5次，共7-10日。
③腎功能不全者，肌酐清除率低於10ml/min，每24小時150mg；肌酐清除率10—15ml/min時，每12—24小時300mg；肌酐清除率>50ml/min者每8小時300mg。小兒劑量尚未確立。
靜脈滴注用量
①重症生殖器皰疹初治，按體重每8小時5mg/kg，共5日。②免疫缺陷者皮膚黏膜單純皰疹或嚴重帶狀皰疹，每8小時5mg/kg，靜滴1小時以上，共7—10日。
③單純皰疹性腦炎，每8小時10mg/kg，共10日。
④成人急性或慢性腎功能不全者不宜用該品靜滴，因滴速過快時可引起腎功能衰竭。
⑤成人每日最高劑量按體重30mg/kg，或按體面積1.5g/平方米。
小兒：
①重症生殖器皰疹初治，嬰兒與12歲以下小兒，每8小時按體表面積250mg/平方米，共5日。
②免疫缺陷者皮膚黏膜單純皰疹，嬰兒與12歲以下小兒，每8小時按體表面積250mg/平方米，共7日，12歲以上按成人量。
③單純皰疹性腦炎，每8小時按體重10mg/kg，共10日。
④小兒最高劑量為每8小時按體表面積500mg/平方米。
局部外用
阿昔洛韋 體表面積每25平方厘米用油膏長1.25cm。局部用藥，成人與小兒均每3小時一次，一日6次，共7日。
(1)一旦皰疹症狀與體徵出現，應儘早給藥。
(2)口服膠囊可同時進食，對吸收無明顯影響。生殖器復發性皰疹感染以間歇短程療法給藥有效。由於動物實驗曾發現該品對生育的影響及致突變，因此口服劑量與療程不應超過推薦標準。生殖器復發性皰疹的長程療法也不應超過6個月。
(3)靜脈給藥：
①阿昔洛韋鈉供靜脈滴注，藥液至少在1小時內勻速滴入，避免快速滴入或靜脈推注，因為這樣給藥發生腎小管內藥物結晶沉積，引起腎功能損害的病例可達10%；
②靜滴後2小時，尿藥濃度最高，此時應給病人充足的水，防止藥物沉積於腎小管內；
③血透可使血藥濃度降低60%，故每血透6小時應重複給藥一次劑量；
④配液方法：先加入注射用水1ml使溶解後，再加入適量的溶液（如葡萄糖注射液），使濃度不高於7mg/ml，若濃度太高（10mg/ml)可引起靜脈炎，外溢時注射部位出現炎症。新生兒不宜以含苯甲醇的稀釋液配製靜滴液，否則易引起致命性的綜合徵，包括酸中毒、中樞抑制、呼吸困難、腎功能衰竭、低血壓、癲癇和顱內出血等。
(4)油膏僅用於皮膚，不能用於眼。塗藥時需戴指套或手套。
(5)致癌和致突變：體外細胞轉化測定有致腫瘤報導，但動物實驗末見致癌依據。某些動物實驗顯示高濃度藥物可致突變，但無染色體改變的依據。該品致癌與致突變尚不確切。
(6)生育與孕婦：大劑量口服可致動物精子數減少，然而人體每日口服400mg和1000mg連續6個月未見類似情況。藥物能通過胎盤，動物實驗證實對胚胎無影響。
(7)乳母：藥物在乳汁中的濃度為血藥濃度的0.6—4.1倍，但未發現乳兒異常。
(8)隨訪檢查：由於生殖器皰疹患者大多易引起子宮頸癌，因此患者至少一年應檢查一次，以早期發現。靜脈用藥可能引起腎毒性，用藥前或用藥期間應檢查腎功能。滴眼後偶見輕微刺激，但能很快適應。該品水溶性差，在寒冷氣候下易析出結晶，用時需使溶解。靜脈注射需用大量葡萄糖氯化鈉注射液稀釋，pH偏鹼，靜脈點滴時宜緩慢，勿使之漏至血管外，以免引起疼痛及靜脈炎。因該品鈉鹽偏鹼性，故不宜和其他藥物配伍使用。該品易引起皰疹病毒耐藥性，嚴重病例發現耐藥性時需更換其他藥物。服藥期間宜多飲水；腎功能不全者肌酐清除率>0.835ml/1.73平方米·秒者，5mg/kg，每8h一次；肌酐清除率0.167～0835ml/1.73平方米·秒者，5mg/kg，每12～24h一次；肌酐清除率
