概述
5α-還原酶( 5α-reductase)是依賴還原型輔酶Ⅱ( N ADPH)的膜蛋白酶，其功能為催化睪酮(T)轉化為二氫睪酮( DHT) ，當DHT在前列腺和皮膚內積累到高水平後會引起許多病理變化，如良性前列腺增生症（BHP）、痤瘡、男性禿髮、女性多毛等。已知人的5α-還原酶有Ⅰ型和Ⅱ型兩種同功酶，Ⅰ型酶主要分布於皮膚，Ⅱ 型酶主要分布於前列腺體。
5α-還原酶抑制劑是一類通過抑制5α-還原酶的活性， 減少DHT生成，是治療雄激素依賴性疾病的有效手段，也是BHP非手術治療的主要途徑。目前已開發的5α-還原酶抑制劑包括甾體和非甾體兩類。
1. 5α-還原酶抑制劑分類
1. 1甾體類5α-還原酶抑制劑
該類藥物以甾體類以氮雜結構為主，代表藥物為非那雄胺、度他雄胺和依立雄胺。
1.1.1 非那雄胺
非那雄胺為4-氮雜甾體， 可以競爭性抑制II型5α還原酶，對l 型酶作用微弱。可以使血清二氫睪酮的濃度降低65%-70%，使前列腺中二氫睪酮濃度降低85%-90%。然而，前列腺內睪酮水平卻相應升高。由於不影響血清中睪酮水平，諸如性慾降低、生育力降低、性功能降低等不良反應則較少見。經非那雄胺治療後，前列腺上皮細胞的凋亡和萎縮會使前列腺縮小，但對基質細胞影響不大。即使在非那雄胺治療期間，前列腺仍然受到血清中和前列腺內由l型5α-還原酶轉化的二氫睪酮的刺激,而且前列腺內睪酮仍然處於生理水平。度他雄胺和依立雄胺等新藥，可以拮抗這些由殘餘酶生成的二氫睪酮的刺激作用。
非那雄胺上市已有10多年，其安全性和有效性經過了長期的臨床驗證。一項名為“Porcsar 長期有效性和安全性研究”的隨機雙盲對照臨床研究，觀察了3040例患者接受非那雄胺(一日5mg) 或安慰劑治療48個月的結果。治療組患者前列腺體積縮小18%，而安慰劑組則增加14%，治療1 年之後， 前列腺體積不再顯著下降..從第8個月起可觀察到患者症狀出現具有統計學意義的顯著改善，並一直持續到研究結束.結果提示，非那雄胺可逆轉疾病進程，且療效可以持續數年。該研究顯示，非那雄胺治療可以顯著降低急性尿潞留的發生,表明良性前列腺增生者接受非那雄胺治療確實可以顯著降低急性尿儲留的發生。
非那雄胺耐受性良好，臨床研究中發現的不良反應比較典型， 主要有性慾下、勃起功能障礙、射精量減少，其他不良反應還包括射精障礙、皮疹、乳房增大或壓痛等。
1.1.2. 度他雄胺
度他雄胺屬於6-氮雜甾體，系由甾體結構改造得到的一類新化合物。該類化合物具有抑制I型酶和II型酶的雙重作用。其抑制I型5α-還原酶的作用是非那雄胺的60倍，， 對II 型酶的作用也很強。一項II期臨床隨機研究，共納入399 例男性患者，比較了不同劑量（0.01、0.05、0.5、2.5、5mg）度他雄胺與5mg 非那雄胺一日1 次治療24周對二氫睪酮的抑制作用。與非那雄胺相比，度他雄胺作用更強，效果穩定，血清二氫睪酮水平顯示出可近乎完全的抑制作用。一項度他雄胺的多中心隨機雙盲臨床研究表明以下與非那雄胺治療結果相比，度他雄胺對二氫睪酮的抑制作用呈現快速、徹底、個體差異小的特點。接受度他雄胺治療者，最大尿流速顯著增加， 症狀評分降低，前列腺體積縮小，此外, 急性尿儲留的發生率前列腺增生相關的手術需求率也降低。與非那雄胺相似的是，度他雄胺也可以使血清前列腺特異性抗原水平降低， 但是它不影響游離抗原與總抗原的比例。
度他雄胺耐受性良好， 不良反應主要包括勃起障礙、性慾下降、射精障礙和乳房增大等治療組這些不良反應第一年較為普遍， 第二年與安慰劑組相比沒有顯著差異。臨床研究證實， 度他雄胺治療良性前列腺增生有效， 生化指標改善和臨床作用起效更快。雖然度他雄胺臨床研究結果令人滿意， 但它對I型5α還原酶的影響尚需要做進一步隨機臨床對照研究， 其有效性和安全性亦需進一步評估。
1.1.3. 依立雄胺
依立雄胺為強效非競爭性II型5α-還原酶抑制劑，對l 型酶作用弱。其可與酶不可逆地結合形成無活性的複合物，不會像非那雄胺那樣引起前列腺內睪酮水平的升高。但降低前列腺內二氫睪酮水平的作用，則不及非那雄胺。一項納入2006例良險前列腺增生患者使用依立雄胺開放性多中心臨床研究，共進行為期4個月的療效觀察。口服依立雄胺劑量為每次5m g， 一日2次。治療4個月後，患者症狀改善，治療總有效率為83.4%。依立雄胺治療良性前列腺增生療效明顯。但是，該研究時間較短，同時也沒有設安慰劑和其他藥物對照，因此其臨床有效性和安全性有待進一步驗證。
1.2 非甾體類5α-還原酶抑制劑
非甾體類5α-還原酶抑制劑大多源自於模擬甾體結構，即去除甾體結構中的一個或多個環,並加以進一步的結構修飾。
1.2.1模擬氮雜
模擬氮雜類氮雜類是甾體類5α-還原酶抑制劑的主要結構類型之一，對於該類結構的改造方式主要是去除甾體的D環結構，並對C環進行芳構化。Lilly公司首次模擬4-氮雜甾體5α-還原酶抑制劑，研發出苯並喹諾酮類衍生物，該類化合物大多為Ⅰ型酶抑制劑，部分化合物顯示出良好的Ⅰ型酶抑制活性，IC50為17 nmol·L 。
1.2.2模擬愛普列特類
愛普列特是一種新型非競爭性5α-還原酶抑制劑，可選擇性抑制Ⅱ型酶，對Ⅰ型酶作用較弱，因此僅作用於前列腺，使其DHT水平下降，而對血液循環中睪酮和DHT 水平無甚影響。大多數三環羧酸類非甾體5α-還原酶抑制劑的設計均是模擬愛普列特結構，並去除甾體B、D環。
1.2.3苯甲酸類抑制劑
Hartmann 課題組報導了一類具有良好5α-還原酶抑制活性的含苯甲酸結構的非甾體化合物，對於人體Ⅱ型酶抑制活性( IC50 = 0. 06μmol·L ) 近似於非那雄胺( IC50 = 5 nmol·L )，且在10μmol·L 濃度下對人體Ⅰ型酶抑制率達46 %。此類抑制劑的構效關係研究顯示，哌啶環醯胺側鏈為化合物活性必需基團。
1.2.4天然產物衍生物
近年來，多種天然產物衍生物被發現具有5α-還原酶抑制活性，故以天然產物為母核進行結構修飾，已成為研發新型非甾體5α-還原酶抑制劑的新思路。Fan 課題組以香豆素衍生物傘形酮( 7-羥基香豆素) 為母核，進行結構修飾，研製出一系列Ⅰ型酶抑制劑。表沒食子兒茶素沒食子酸酯是綠茶中一種含量豐富的兒茶素，具有抗氧化、抗炎症、抗菌、抗病毒和抗癌作用。
2 臨床套用
2.1 良性前列腺增生
國外一項大規模、多中心、雙盲、安慰劑對照的研究以評價非那雄胺治療良性前列腺增生患者中的長期有效性和安全性。在95 箇中心3 000多例患者參加了4 年隨機給予非那雄胺5 mg 和安慰劑治療, 所有患者入組均有前列腺增大(直腸指檢), 前列腺特異性抗原(PSA)水平
