概述
黑斑息肉病是一種少見的家族遺傳性疾病，遺傳方式為單基因常染色體顯性遺傳。男女均可發病。1896年由倫敦的一位外科醫生Hutchinson首次對pjs綜合徵進行了報導，他發現一對孿生姐妹在口唇和口腔黏膜有咖啡色色素沉著。1921 Peutz研究了一家三代7位患者，發現所有患者有皮膚色素沉著的同時還伴有胃腸道多發性息肉。1949 年Jeghers 在詳細觀察和研究了10 例PJS 患者的臨床表現胃腸道息肉和皮膚黏膜黑色素沉著斑點後提出該病是一種符合孟德爾遺傳規律的常染色體顯性遺傳病。 由此引起了臨床醫生對該病的重視，1954 年此綜合徵被命名為Peutz-Jeghers Syndrome (PJS)。
有關PJS 發病率，國外學者報告約為1/25 000，我們小組通過PJS 的流行病學調查發現中國人PJS發病率較低約為1/1 300 000(待發表)這可能與患者生存的地理環境有關。
臨床特點
口唇黑斑PJS最顯著的特徵莫過於口唇黑斑。黑色素斑點在兒童時期即可出現，也有的在嬰兒期就有。黑斑分布範圍較廣於唇，齒齦，頰黏膜，口，鼻，眼周圍，在此區域內黑斑呈現點或片狀; 而在面頰部為碎斑；指趾的掌面呈對稱性分布； 陰唇及龜頭亦有黑色素沉著； 有人報導PJS 患者的支氣管黏膜也發現有黑斑存在。 頰黏膜黑斑在PJS 患者出生後即有，表現顏色為淡褐色1-2 歲後斑點，顏色逐漸變深成為黑色斑點，此處黑斑終生不變。這些特徵對於指導確診PJS 患者具有重要的臨床意義。
胃腸道多發息肉息肉可發生在小腸、結腸和胃，以小腸最為多見。此外，在輸尿管、膀胱、氣管等腔系器官也可存在。隨著息肉的增長，可引起腸套疊和腸梗阻，嚴重的還可引起腸壞死。由於十二指腸的巨大息肉或十二指腸空腸套疊，表現為原因不明的腹痛，多為陣發性絞痛，可自行消失。還可引起膽道梗阻。由於息肉的大量出血，可造成病人貧血，有時還可出現急性消化道出血，病人也可出現腹瀉或便秘。糞隱血實驗、全消化道鋇餐、鋇灌腸及氣鋇雙重造影可發現消化道息肉所造成壁充盈缺損。在CT中，PJS腫瘤表現為取代腸袢的均一腫物。纖維內鏡檢查可進一步確診。套用MR的HASTE技術，可以精確地反映出PJS引起的腸套疊和腸扭轉。常並發生殖器腫瘤，屬於錯構瘤。
症狀特點黑斑息肉病臨床症狀特點：
1具有家族遺傳傾向。主要診斷依據：家族遺傳病史；皮膚黏膜色素斑；胃腸道多發性息肉；息肉組織學檢查屬錯構瘤。但其中部分患者只具有色素斑和息肉，少數僅見色素斑或僅見息肉。
2胃腸道多發性息肉：可發生於整個消化道，以空腸、迴腸、直腸、結腸、十二指腸、胃多見。其次是盲腸、闌尾和食管，而膽囊、膀胱和尿道少見。
3生殖道腫瘤。
4其它惡性腫瘤：國內黑斑息肉病患者惡性腫瘤發生率與國外的情況相近。 PJS 患者最常伴發的惡性腫瘤依次為：結直腸癌、胃癌、小腸癌、宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤等。胰腺癌、膽管癌、乳腺癌、肺癌也都屬於黑斑息肉病患者的易感腫瘤。目前尚不明確 PJS 患者惡性腫瘤的預後是否比相應的散發性腫瘤好。
5皮膚色素沉著：口周黑色素點，起初在嘴，眼和鼻孔。也出現在肛周，手指和腳趾。還可出現在直腸黏膜。較少在手和腳的背面和掌面。早期的研究認為色素沉著可隨著年齡減退，但口周色素沉著持續存在。
臨床治療
過去認為PJS 息肉癌變的可能性很小，患者如不發生急腹症不需治療。但近年來隨著人們對該病認識的不斷提高，發現該病息肉的癌變危險性很高而且胃腸道息肉也會導致腸套疊引起腸梗阻，所以人們認為一旦息肉診斷明確應早期干預。由於內窺鏡技術的迅速發展，經內窺鏡微波治療PJS胃腸道息肉已廣泛套用臨床，一次可治療50～60枚息肉。經內窺鏡微波天線可直接接觸息肉表面使其凝固壞死。微波治療多發、密集、廣基或細蒂小息肉尤為適合。微波還具有抗腫瘤免疫效應。
近年來小腸鏡技術的發明套用，極大的改善了PJS患者的生存質量，也豐富了該病的治療手法，過去只有在外科手術下才能對小腸息肉進行摘除，如今在小腸鏡的幫助下也可以實現，這避免了多次外科手術帶來的痛苦。我們認為PJS患者應每一至三年複查和治療一次，隨著年齡的增長最好能做到每年檢查一次，以便於發現新的息肉及時切除，這也是防止PJS息肉癌變的一個重要措施。
通過紅寶石雷射和普通脈衝雷射可治療PJS的口唇黑斑。
PJS致病基因的研究
1995 年有學者將PJS 基因定位於1號染色體1p31-32區域，1996 年Makie et al [8]又將PJS 定位於D6S310 和D6S311 附近。隨後Tomlinsorn et al 選擇了3 個候選位點，1p31-32， 6q25 ，6p11-cen ，對來自英國法國和日本3 個國家的34 個PJS 家系中100 個患者45 個家系中正常成員和42 對配偶進行了連鎖分析，結果發現在1p31-32區域的LOD值幾乎都是負值，但在6p11-cen區域最大的Lod 值為4.16 ，由於家系太小又與以往的研究結果不太相近，所以他們提出PJS有遺傳異質性。大量研究報導PJS 易發生癌變， Hemminki et al 認為PJS 是一種腫瘤易感綜合徵，其錯構性息肉可變成腺瘤和癌，因此PJS 疾病基因可能是一種腫瘤抑制基因，在發生腫瘤的早期階段的組織細胞中可出現野生型的等位基因缺失，因此他們在1997 年套用比較基因組雜交(CGH)和雜合性丟失(LOH)檢測的方法將PJS疾病基因定位於19p13.3 區域。 然後又有人在不同實驗室通過不同方法對Hemminki 的實驗結果進行了證實。 1998 年Jenne et al 和Hemminki et al 兩個小組幾乎同時報導成功克隆了PJS 的致病基因並將其精確定位於19號染色體短臂的13.3區帶。 該基因編碼一種新的絲氨酸/ 蘇氨酸激酶(serine/threonine kinase LKB1/STK11)LKB1/STK11， 基因的cDNA 全長2 158 bp ，編碼區長約1 302 bp ，由9 個外顯子組成分布在23 kb的gDNA 上。 LKB1/STK11 編碼的絲氨酸/ 蘇氨酸激酶與非洲爪蟾胞質內絲氨酸/ 蘇氨酸蛋白激酶(XEEK1)高度同源均屬於一未知信息的傳導系統，其激酶活性區在LKB1/STK11 基因的第50 位密碼子到第337 位密碼子之間，他是一個cAMP 依賴的蛋白激酶可通過磷酸化作用來調控細胞分化。
本病於1895年首次發現，1921年荷蘭學者Peutz報告一個家族三代中有7例多發性腸息肉伴唇頰黏膜及指、趾黑斑。1949年Jeghers一進一步對本綜合徵作了詳細介紹，並確定本病是由基因顯性遺傳。1954年開始使用“Peutz-Jeghers綜合徵”這一名稱。此後又證實此種息肉屬於錯構瘤。1995年William首先報告1例此綜合徵病人的息肉有惡變。Vilchis等報導，這一綜合徵全世界每年平均只有10例。但1987年後藤明彥收集日本文獻共355例，1977年Mcallister收集歐美文獻共320例，孟榮貴等收集1985～1989年國內文獻44篇共173例，說明PJS在我國並不少見。
*STK11 基因突變的研究
Hemminki et al 在對12 個PJS 家系進行連鎖分析和致病基因克隆後又對12個PJS家系的患者進行了STK11基因的突變分析，結果發現11 例患者有STK11 基因突變，有4 例無義突變，3 例小片段缺失，2 例大片段缺失，1 例單鹼基插入和1 例錯義突變，其中有1 例患者未發現STK11 基因突變。 這些突變的結果都導致胺基酸的改變和終止信號的提前出現，STK11基因的翻譯和轉錄發生異常使絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶失活。 Hemminki發現的11 例突變中有7 例發生在STK11 基因的第1 外顯子(7/11)。
Jennd et al 報導的5例PJS患者中3例患者STK11基因發生移碼突變，1 例發生無義突變和1 例大片段缺失，結果使蛋白翻譯提前終止和造成蛋白質結構發生改變。
Nakagawa et al 套用PCR-SSCP 和DNA 直接測序方法對15 個PJS 家系患者(10 個來自日本5 個來自高家索地區)的STK11 基因9 個外顯子進行了研究，結果在10 個家系中發現9 個突變位點其中有2 個家系的患者具有相同的突變位點，有5 個突變位點發生在第6 外顯子內的279-281 密碼子處，因此他們認為PJS 在STK11 基因的第6 外顯子存在一個突變熱點區。
Mehenni et al 對分別來自7 個國家和地區的9 個PJS 患者家系進行了分析，除1 來自土爾其的散發性家系外其餘均為多代發病家系。結果發現7 個新的突變位點分別是2 個移碼突變，1 個小片段缺失，2 個錯義突變和2 個剪接位點突變。這些突變均可使STK11蛋白活性改變或喪失。Westerman et al 檢測了19 個來自荷蘭的PJS 患者家系STK11 基因的9 個外顯子，結果
表明有12 個新的突變位點發生在12 個家系的PJS 患者中，有1 個突變是由鹼基替換引起的無義突變，有3 個因鹼基缺失引起的移碼突變，還有3個由鹼基插入導致的移碼突變，2個由單鹼基替代導致的剪接位點突變和3 個錯義突變。
STK11基因在中國人PJS患者中的突變特徵亦有報導。 Li et al 通過對18 個家系的PJS 患者研究發現在6個家系中有6個使STK11基因產物發生改變的突變位點比較廣泛2/3 集中在第1 外顯子，兩代以上發病的家系突變率為66.7 % ，散發病例突變率為16.7 %。在山西省晉中晉南地區和河北燕山地區收集了9 個PJS 家系，其中有3 個家系的PJS 患者均死於結直腸癌。
對其中6 個家系的15 個患者採用PCR DHPLC和DNA測序法對STK11基因的9個外顯子進行研究發現，15例患者共存在有7個的突變均為鹼基置換導致的突變。其中1 個家系患者在第1 外顯子內發生的無義突變—第37位密碼子編碼的胺基酸由谷氨醯胺成為終止密碼；另1 個家系患者在第4 內含子3 末端剪下位點處發生點突變—由AG 變成AA 使mRNA 剪下位點向第5 外顯子延伸在339 位提前出現終止密碼，此突變在該家系其他3位患者中分別得到證實，同時我們在患者的息肉組織腸黏膜組織和其中一位患者的癌變組織標本中也檢測出了相同的點突變，家系中的正常成員和其他家系的患者無類似突變在該家系的患者中，我們還發現在第2和第4外顯子記憶體在2個錯義突變；在第4 和第8 外顯子內的2 個錯義突變發生在另1 個家系中。在3 例散發家系的患者中有1 例患者在第5 外顯子發生錯義突變，其餘2例患者均未發現有意義的突變。我們認為中國人PJS 患者STK11 基因突變以點突變為主，無固定的位點和形式可分散在整個編碼區。
幾乎所有的突變都能引起STK11 基因異常剪接的位點突變，造成mRNA 剪接異常出現錯誤的翻譯信息使STK11 蛋白激酶功能發生異常。 無義突變和移碼突變使蛋白翻譯的終止信號提前出現，產生截斷蛋白導致STK11 蛋白激酶失活。一般認為腫瘤易感綜合徵與蛋白激酶活性的激活密切相關，而PJS 是一種首次被發現的一種由於激酶活性失活而導致的腫瘤易感綜合徵，STK11 基因也是第一個由於激酶活性的喪失而引起腫瘤發生的基因。由於STK11蛋白激酶的失活，PJS 中野生型的等位基因發生異常引起胃腸道和非胃腸道錯構瘤性息肉的形成並在多種器官發生腫瘤。
*但並不是所有PJS 患者都有STK11 基因的突變。Jiang et al 通過對10 個PJS 家系的11 個患者的研究分析發現，僅有1例患者在有大片段缺失的同時還存在有一8 bp 的插入。Olschwang et al 研究了20 個PJS 家系，除3 個家系外其餘17 個家系與D19S886 緊密連鎖。Mehenni et al 通過對來自4 個國家的6 個PJS 患者家系的患者進行連鎖分析，發現有一印度PJS患者家系與定位於19p13.4 區域的D19S880 緊密連鎖未發現STK11 基因突變。近來的一些研究認為，LKB1/STK11基因的胚系突變可在60 % 家族性和50 % 散發性PJS 患者中檢測出。
綜合國內外有關文獻，我們認為PJS 患者STK11基因突變位點和形式的多樣性不僅與遺傳背景有關，也可能與PJS 患者生存的環境有關。STK11 基因的發現具有重要的臨床意義。PJS家族成員更易患PJ綜合徵，早期切除腸息肉可延長PJS 患者的生存時間，對PJS 家族成員進行致病基因檢測有助於及早確診PJS患者以及對其癌變風險進行早期預測。
今後的研究重點及展望
從100 多年前對PJS 疾病認識至今，人們對遺傳性疾病和疾病與基因關係的研究取得了很大的進展。 目前普遍認為PJS是具有黏膜黑色素沉著和伴有多種器官原發性息肉的一種常染色體顯性遺傳病，而且患者易發生多種腫瘤。LKB1/STK11 在多數PJS 家系中存在胚系突變，但在小部分家系患者中未發現LKB1/STK11 基因突變，即PJS 可能存在遺傳異質性—有其他突變位點的存在，因此選擇比較大的家系進行連鎖分析確定新的位點克隆新的基因是有必要的。 根據目前對PJS患LKB1/STK11突變研究結果。LKB1/STK11基因突變無固定的位點和形式，而且存在著地域和人種的差異，但是他們的基因型和表現型之間的關係還不清楚。對LKB1/STK11 基因的功能，有人認為STK11 基因功能失活可能與LKB1/STK11基因啟動區CpG島的甲基化有關，也有作者認為LKB1/STK11 蛋白激酶活性可能與細胞G1 期阻滯有關，還有作者認為LKB1/STK11蛋白激酶在細胞中參與了一個新的信號通路傳導等。 LKB1/STK11蛋白激酶到底是通過哪些方式來調控細胞的增生與分化的，他的功能改變與腫瘤的發生和發展是怎樣的關係？這些都是有待解決的問題！！！
總之，隨著人類基因組計畫和蛋白組計畫的研究進展，我們相信在不久的將來人們對PJS 的發病機制致病基因及其功能的研究將更加明了，相信PJS這種遺傳病會向許多遺傳性疾病一樣在人類中消失。
