名稱
中文名稱：阿利沙坦酯 又名：艾力沙坦酯
英文名稱：Allisartan Isoproxil
介紹
阿利沙坦酯為血管緊張素II 受體拮抗劑（國內已上市8種該類藥物，包括纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦酯、依普沙坦、依貝沙坦 、替米沙坦、氯沙坦鉀、奧美沙坦酯），為非肽類前體藥，在體內胃腸道吸收的過程中被酯酶完全 水解成唯一的藥理活性代謝產物EXP3174。EXP3174是已經上市藥品氯沙坦的代謝物之一，氯沙坦主 要通過原形藥物及活性代謝物發揮藥理作用，據文獻報導約14%的氯沙坦在人體肝臟內代謝為有活 性的EXP3174，後者與AT1受體結合更牢固，離解常數5倍於其母體。 本品藥代動力學特徵：口服吸收較好，經酯水解迅速生成活性代謝產物E3174。E3174的達峰時間為 1.5－2.5h，半衰期約為10h。在60mg到240mg劑量範圍內，Cmax與藥物劑量比例關係成立；AUClast 隨劑量的增加而增加，單次口服本品60mg、120mg和240mg的E3174 AUClast分別為1.33、2.62和4.43 hr*mg/L；單次口服氯沙坦鉀100mg，經肝臟代謝生成的E3174的AUClast為4.76 hr*mg/L。每日一次 口服240mg時，活性代謝產物在血漿中無明顯蓄積。本品活性代謝產物與人血漿蛋白結合率大於 99.7%。食物會降低本品的吸收，Cmax降低了38.4%，AUClast降低了35.5%。未進行特殊人群藥代動 力學研究，未進行藥物相互作用研究。 進行了283例高血壓受試者8周的與氯沙坦鉀比較的量效關係試驗，結果顯示艾力沙坦酯80、160、 240mg 和氯沙坦50mg 組的坐位血壓相比基線時平均下降了8.18/5.84、11.14/7.71、12.48/8.82 和 12.22/7.89 mmHg。治療8周后艾力沙坦酯80、160、240mg和氯沙坦50mg組的坐位血壓恢復正常（指 SBP/DBP<140mmHg/90mmHg）百分比分別為：39.13%、47.06%、50.00%和44.29% ，各組間均無統計 學差異。其中艾力沙坦酯240mg組降壓療效與氯沙坦鉀50mg的降壓療效最接近。沒有發現特別的安全 性問題。 進行了2項關鍵性臨床試驗，一項為與氯沙坦鉀比較，一項與安慰劑比較，研究周期均為12周。結果 提示本品艾力沙坦酯片240mg的降壓療效不劣於氯沙坦鉀50mg，起效早，並且在不同治療時間的降壓 一致性更好，波動更小。艾力沙坦酯240mg的谷/峰比值大於0.6，該藥一日給藥一次可以維持24小時 的降壓效果。與安慰劑組比較，治療8周后兩組舒張壓下降值之差為2.6mmHg（艾力沙坦酯組下降 9.98 mmHg、安慰劑組下降7.40 mmHg），組間有統計學差異（P=0.0066）。 進行了124例受試者進入後56周的長期訪視研究，治療16周至治療64周，各訪視點的坐位舒張壓/收 縮壓相比基線水平表現為穩步下降的趨勢，當下降到一定水平後，收縮壓約在治療32周后、舒張壓 約在治療40周后即趨於穩態。治療16周至治療64周，綜合各訪視點的達標率/有效率，總體有效率大 於70%、總體達標率大於60%。艾力沙坦酯片（240mg）一年期治療中、低危原發性高血壓患者具有較 好的安全性與耐受性。
分子結構
baike分子結構見圖冊
阿利沙坦酯相關藥品說明書信息
藥品名稱
【通用名稱】阿利沙坦酯片
【商品名稱】信立坦
【英文名稱】Allisartan Isoproxil Tablets
【漢語拼音】Alishatanzhi Pian
警示語
孕婦注意：當在妊娠中晚期使用時，直接作用於腎素-血管緊張素系統的藥物會對發育中的胎兒造成損害，甚至導致死亡。如發現妊娠，應儘快停用本品。
成份
本品主要成份為阿利沙坦酯，其化學名稱為2-丁基-4-氯-1-[[2’-（1H-四唑-5-基）[1，1`-聯苯基]-4-基]甲基]咪唑-5- 甲酸-[[（異丙基氧基）羰基]氧基]甲基酯。
化學結構式：
分子式：CHClNO
分子量：553.01
性狀
本品為白色薄膜衣片，除去包衣後顯白色或類白色。
適應症
用於輕、中度原發性高血壓的治療。
規格
80mg，240mg。
用法用量
對大多數病人，通常起始和維持劑量為每天一次240mg，繼續增加劑量不能進一步提高療效。治療4周可達到最大降壓效果。食物會降低本品的吸收，建議不與食物同時服用。
不良反應
本品不良反應一般輕微且短暫，多數可自行緩解或對症處理後緩解。 臨床隨機雙盲安慰劑對照試驗（本品組137例，安慰劑組138例）發現，套用本品總的不良反應發生率與安慰劑類似，分別為8.8%和10.1%。無論是否與藥物肯定有關，發生率≥1%的不良反應有：
除上述不良反應外，在3個隨機對照臨床研究中，690名患者使用本品後發生的不良事件如下，不能確定這些不良事件是否與本品有因果關係：
全身：發熱、乏力
心血管系統：心率加快、心悸
消化系統：噁心、胃部不適、胃痛、腹部不適、腹瀉
骨骼肌肉系統：左側腰痛、雙膝關節酸痛、腿痛
神經/精神系統：頭昏、頭脹
呼吸系統：鼻塞、咳嗽、打噴嚏、流涕、上呼吸道感染、氣短、胸痛
皮膚：瘙癢、口唇皰疹
特殊感覺：黑朦、牙痛、眼脹、耳鳴
泌尿生殖系統：尿痛、痛經
實驗室發現
臨床隨機對照試驗中，輕中度原發性高血壓患者套用本品後，很少在實驗室檢查結果方面出現有重要意義的變化。
偶見肝功能或腎功能指標升高，ALT和AST輕度升高分別見於0.87%和0.58%的患者，肌酐輕度升高見於0.29%的患者，沒有病人因此而停止服藥，其臨床意義不詳。
禁忌
對本品任何成份過敏者禁用。妊娠中末期及哺乳期間禁用。
注意事項
低鈉和/或血容量不足患者
極少數情況下，嚴重缺鈉和/或血容量不足患者（如：使用強利尿劑治療），服用本品初期，可能出現症狀性低血壓。因而，在使用本品之前，應先糾正低鈉和/或血容量不足。
腎動脈狹窄
對於雙側腎動脈狹窄或單側功能腎腎動脈狹窄（腎血管性高血壓）的病例，使用影響腎素—血管緊張素系統活性的藥物其導致嚴重的低血壓和腎功能不全的危險性增高。
腎功能不全患者
腎功能不全患者套用本品的劑量調整和安全性信息尚未建立。
與刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統有關的情況
對於腎功能依賴於腎素—血管緊張素—醛固酮系統活性的病人（如嚴重的充血性心力衰竭病人），套用血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑治療可引起少尿和/或進行性氮質血症以及（罕有）急性腎功能衰竭和/或死亡。
原發性醛固酮增多症
抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統的抗高血壓藥物通常對原發性醛固酮增多症的患者無效，因此本品不推薦用於該類患者。
電解質不平衡：高鉀血症
使用可影響腎素—血管緊張素—醛固酮系統的藥品，可能引起高鉀血症，尤其對於腎功能不良和/或心衰及糖尿病患者。
肝功能不全患者
肝功能不全患者套用本品的劑量調整和安全性信息尚未建立。
其它
和其它抗高血壓藥物一樣，對於患有缺血性心臟病或缺血性血管疾病的患者，過度降壓可以引起心肌梗死或卒中。
對駕駛和操作機器的影響
與其它抗高血壓藥一樣，服藥患者在駕駛，操縱機器時應小心。
特殊人群用藥
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦用藥
當孕婦在懷孕中期和後期用藥時，直接作用於腎素—血管緊張素系統的藥物可引起正在發育的胎兒損傷，甚至死亡。當發現懷孕時，應該儘早停用本品。
儘管沒有懷孕婦女使用本品的經驗，但使用阿利沙坦酯進行的動物研究已證明有胎仔及仔鼠死亡，其機制被認為是通過藥物介導而對腎素-血管緊張素系統作用所致。人類胎兒從懷孕中期開始的腎灌注取決於腎素—血管緊張素系統的發育，因此，如果在懷孕的中期和後期套用本品，對胎兒的危險會增加。
哺乳期婦女用藥
尚不知阿利沙坦酯是否經人乳分泌。由於許多藥物可經人乳分泌，而對哺乳嬰兒產生不良作用。故應該從本品對母體獲益程度及治療的必要性綜合考慮是停止哺乳還是停止使用本品。
兒童用藥
本品用於兒童和青少年（18歲以下）的有效性和安全性尚無相關研究。
老年用藥
臨床研究未證實老年人對該藥的反應與年輕人不同，因此，老年患者勿需因年齡而調整劑量。如患者伴有嚴重肝腎功能、心功能減退，用藥期間應注意觀察，可酌情減量。
藥物相互作用
鋰劑與血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉化酶抑制劑合用，可引起可逆性的血鋰水平升高和毒性反應，因此鋰劑和本品合用須慎重。如需合用，則合用期間應監測血鋰水平。
與其他抑制血管緊張素II及其作用的藥物一樣，本品與引起血鉀水平升高的藥物（血管緊張素轉化酶抑制劑、保鉀利尿藥、鉀離子補充劑、含鉀的鹽替代品、環孢菌素A或其他藥物如肝素鈉）合用，可致血鉀升高，建議監測血鉀水平。
非甾體抗炎藥物（NSAIDs）包括選擇性環氧合酶—2（COX-2抑制劑）可能降低利尿劑和其他抗高血壓藥的作用，機制尚不明確。因此，本品的抗高血壓作用可能會被NSAIDs包括COX-2抑制劑削弱。
麻黃含有麻黃鹼和偽麻黃鹼，可降低抗高血壓藥的療效，使用本品治療的高血壓患者應避免使用含麻黃的製劑。
依據本品的藥代動力學特徵以及同類藥物氯沙坦鉀的臨床研究結果，推測本品與氟康唑、西咪替丁、利福平、苯巴比妥、氫氯噻嗪、地高辛、華法林等不具有臨床意義的相互作用，但缺乏相應的研究數據。
藥物過量
尚無過量使用的病例報告。健康受試者單劑口服本品最高達400mg，耐受性良好。用藥過量最可能的表現將是低血壓和心動過速。由於副交感神經（迷走神經）的興奮，可發生心動過緩。如果發生症狀性低血壓，應該給予支持療法。
本品的活性代謝產物不能通過血液透析而清除。
臨床試驗
本品抗高血壓的療效已經在3個對照研究中得到證明。其中共有690名患者服用本品，138名患者服用安慰劑，407名患者服用陽性對照藥物氯沙坦鉀。輕中度原發性高血壓患者每天服用本品，一天一次，其收縮壓（SBP）和舒張壓（DBP）相比基線的下降值差異，具有顯著統計學意義。本品240mg日服一次，降壓效果明顯優於安慰劑。
動態血壓監測研究顯示，本品具24小時平穩的降壓作用，谷峰比值為60%~70%（個體法分析收縮壓和舒張壓的谷峰比分別為69.57%和63.20%；整體法分析收縮壓和舒張壓的谷峰比分別為60.71%和60.10%），且抗高血壓作用與每天正常生理節律相同。
本品240mg的降壓效果與氯沙坦鉀50mg相比，在治療2、4、8、12周后，坐位舒張壓相比基線的下降值分別為：8.7vs7.7、9.7vs9.2、9.5vs8.8、9.1vs8.4mmHg；治療4、8和12周后，坐位血壓達標受試者的百分比分別為：55.5% vs 55.5%、57.0% vs 51.6%、57.3% vs 51.3%；坐位血壓有效受試者的百分比分別為：66.0% vs 61.1%、64.0% vs 58.5%、64.0% vs 57.3%（見圖1）。臨床試驗結果顯示，服用本品64周，降壓作用持續存在，無明顯的耐藥性出現。
本品240mg和氯沙坦鉀50mg均顯示一定的安全性和耐受性，兩組不良反應發生率分別為3.5%（12/346）和4.1%（14/341）。本品對血脂和血糖無不利影響。本品治療12周后，尿酸較治療前下降24.2μmol/L，有顯著統計學意義（p=0.0000）。
男性和女性的高血壓患者服用本品療效相同。目前尚無本品套用於兒童和18歲以下的青少年、其他人種、心衰患者、肝功能損害患者、腎功能損害患者、高血壓合併糖尿病患者、重度高血壓患者、肝臟代謝酶功能缺陷患者安全有效性的直接臨床資料。
藥理毒理
作用機制
血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是由血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）經過血管緊張素轉化酶（ACE，激肽酶Ⅱ）催化轉化而成的，是腎素－血管緊張素系統（RAS）的關鍵性產物，在高血壓的病理生理過程中起主要作用。AngⅡ受體有兩種：1型（AT1）和2型（AT2）。在很多組織（如血管平滑肌、腎上腺、腎臟和心臟）中AngⅡ和AT1受體結合，引起幾種重要的生物學作用，包括血管收縮、醛固酮釋放、心臟收縮、鈉重吸收和刺激平滑肌細胞增生等。AT2受體分布也較廣泛，但它對於心血管系統功能穩態的作用尚不明確。 阿利沙坦酯經酯酶代謝產生與氯沙坦鉀經肝臟代謝產生相同的活性代謝產物E3174（單次口服阿利沙坦酯240mg或氯沙坦鉀100mg，生成的E3174的AUClast分別為4.43hr*mg/L和4.76hr*mg/L）。E3174能與AT1受體選擇性結合，阻斷任何來源或任何途徑合成的血管緊張素II所產生的相應的生理作用。E3174不影響其它激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉化酶（激肽酶II）。因此，不會出現緩激肽作用增強導致的不良反應。
阿利沙坦酯與氯沙坦鉀相比，代謝途徑相對簡單，不會產生氯沙坦鉀經肝臟代謝產生的多種與降壓療效無關的其它代謝產物（見圖2）。
毒理研究
遺傳毒性
阿利沙坦酯Ames試驗、CHL細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
大鼠經口給予阿利沙坦酯30-270mg/kg，未見對生育力的明顯影響。妊娠大鼠和家兔經口給予阿利沙坦酯分別30—270mg/kg和15—135mg/kg，高劑量組下可見胚胎胎仔生長發育毒性，安全劑量分別為90mg/kg和<45 mg/kg。大鼠圍產期經口給予阿利沙坦酯270mg/kg，可見子代死亡率升高，發育遲緩。
致癌性
尚未進行阿利沙坦酯的致癌性試驗。大鼠與小鼠經口給予氯沙坦鉀，劑量達最大耐受劑量，連續分別105周和92周，未見腫瘤發生率升高。
藥代動力學
吸收：本品口服吸收較好，經酯水解迅速生成活性代謝產物E3174。E3174的達峰時間為1.5-2.5h，半衰期約為10h。在60mg到240mg劑量範圍內，Cmax與藥物劑量的比例關係成立；AUClast隨劑量的增加而增加，單次口服本品60mg、120mg和240mg的E3174 AUClast分別為1.33、2.62和4.43 hr*mg/L；單次口服氯沙坦鉀100mg，經肝臟代謝生成的E3174的AUClast為4.76 hr*mg/L。每日一次口服240mg時，活性代謝產物在血漿中無明顯蓄積。食物會降低本品的吸收，Cmax降低了38.4%，AUClast降低了35.5%。 分布：本品活性代謝產物與人血漿蛋白結合率大於99.7%。其在人體中的表觀分布容積可達766 L。在大鼠體內進行的研究顯示活性代謝產物不易通過血腦屏障。
代謝：本品在大鼠體內迅速發生酯水解，生成活性代謝產物。在大鼠尿樣中僅檢測到活性代謝產物EXP3174，在糞樣中主要為原形和EXP3174。在人血漿和尿液中也未檢測到原形藥物。
消除：活性代謝產物的血漿表觀清除率為44L/hr，腎清除率為1.4L/hr。大鼠灌胃給藥後，主要以活性代謝產物形式從糞便中排泄；原形和活性代謝產物在0-120 h糞樣中累積排泄率為56.9%，尿中累積排泄率為0.25%；膽汁中活性代謝產物累積排泄率為7.42%。
貯藏
密封，在乾燥處保存。
包裝
直接接觸藥品的包裝材料：聚氯乙烯固體藥用硬片，藥品包裝用鋁箔。
80mg規格：9片/板：1板、2板/盒。
240mg規格：7片/板：1板、2板/盒。
有效期
18個月。
執行標準
YBH02022012
批准文號
80mg 國藥準字H20138001
240mg 國藥準字H20138002
