藥品名稱
【通用名稱】沙庫巴曲纈沙坦鈉片
【商品名稱】諾欣妥® Entresto
【英文名稱】Sacubitril Valsartan Sodium Tablets
【漢語拼音】Shakubaqu Xieshatan Na Pian
成份
本品活性成份：沙庫巴曲纈沙坦鈉
化學名稱：十八鈉 六(4-{[(1S,3R)-1-([1,1’-聯苯基)-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基}-4-氧代丁酸) 六(N-戊醯基-N-{[2’-(1H-四氮唑-5-基)聯苯-4-基]甲基}-L-纈氨酸)-水（1/15）
化學結構式：
沙庫巴曲纈沙坦鈉片分子式：CHNNaO･CHNNaO･2½ HO
分子量：957.99
性狀
本品為紫白色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻有“LZ”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（50mg 規格）、或淡黃色橢圓形薄膜衣片，一面凹刻有“L1”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（100mg 規格）、或淡粉色橢圓形薄膜衣片，—面凹刻有“L11”字樣，另一面凹刻有“NVR”字樣（200mg 規格）。
適應症
用於射血分數降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ級，LVEF ≤40%）成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭住院的風險。
沙庫巴曲纈沙坦鈉片可代替血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），與其他心力衰竭治療藥物合用。
規格
以沙庫巴曲纈沙坦計：
（1）50mg（沙庫巴曲 24mg/纈沙坦 26mg）；
（2）100mg（沙庫巴曲 49mg/纈沙坦 51mg）；
（3）200mg（沙庫巴曲 97mg/纈沙坦 103mg）。
用法用量
本品可以與食物同服，或空腹服用（參見【藥代動力學】）。
由於與 ACE 抑制劑合用時存在血管性水腫的潛在風險，禁止本品與 ACEI 合用。如果從ACEI 轉換成本品，必須在停止 ACE 抑制劑治療至少 36 小時之後才能開始套用本品（參見【禁忌】）。
推薦本品起始劑量為每次 100 mg，每天兩次。在目前未服用 ACEI 或血管緊張素 II 受體拮抗劑（ARB）的患者或服用低劑量上述藥物的患者中，用藥經驗有限，推薦本品的起始劑量為 50mg，每天兩次。根據患者耐受情況，本品劑量應該每 2 至 4 周倍增一次，直至達到每次 200mg 每天兩次的目標維持劑量。
血鉀水平>5.4 mmol/l 的患者不可開始給予本品治療。SBP<100 mmHg 的患者，開始給予本品治療時需慎重，注意監測血壓變化。對於 100mmHg≤SBP 至 110 mmHg 的患者，應考慮起始劑量為 50mg，每天兩次。
如果患者出現不耐受本品的情況（收縮壓≤95 mmHg、症狀性低血壓、高鉀血症、腎功能損害），建議調整合併用藥，暫時降低本品劑量或停用本品（參見【注意事項】）。
本品具有拮抗血管緊張素Ⅱ受體的活性，故不應與 ARB 合用（參見【注意事項】和【藥物相互作用】）。
特殊人群
腎功能損害患者：
輕度腎功能損害（eGFR 60~90 mL/min/1.73 m）患者不需要調整起始劑量。
中度腎功能損害（eGFR 30~60 mL/min/1.73 m）患者應考慮起始劑量為每次50mg，每天兩次。由於在重度腎功能損害患者（eGFR<30 ml/min/1.73 m）中的用藥經驗非常有限，因此這類患者應慎用本品，推薦起始劑量為每次50mg，每天兩次。
沒有在終末期腎病患者中的使用經驗，因此不建議此類患者使用本品。
肝功能損害：
輕度肝功能損害（Child-Pugh A 級）患者不需要調整起始劑量。
中度肝功能損害（Child-Pugh B 級）患者的推薦起始劑量為每次 50mg，每天兩次。在患者能夠耐受的情況下，可以每 2-4 周倍增一次本品劑量，直至達到目標維持劑量 200mg每天兩次。
不推薦重度肝功能損害（Child-Pugh C 級）患者套用本品（參見【藥理毒理】）。
老年患者（ 65 歲以上）：
65 歲以上患者無需進行劑量調整。
不良反應
本品可導致以下具有臨床意義的不良反應：血管性水腫、低血壓、腎功能損害、高鉀血症，詳見【注意事項】。
臨床試驗經驗：
由於臨床試驗是在不同條件下開展的，一種藥物在臨床試驗中觀察到的不良反應發生率不能與另一種藥物在其他臨床試驗中觀察到的不良反應發生率進行直接比較，並且在臨床試驗中觀察到的這種藥物的不良反應發生率可能無法反映實際套用中觀察到的發生率。
試驗 PARADIGM-HF 試驗中，在進入比較沙庫巴曲纈沙坦鈉片（諾欣妥 ）和依那普利的隨機雙盲階段之前，要求受試者完成分別為期 15 天和 29 天（中位值）序貫的依那普利導入期和諾欣妥 導入期。依那普利導入期有 1102 名患者（10.5%）永久終止研究，5.6%是由於不良事件，最常見的是腎功能損害（1.7%）、高鉀血症（1.7%）和低血壓（1.4%）。諾欣妥 導入期，另外 10.4%的患者永久終止治療，5.9%是由於不良事件，最常見的是腎功能損害（1.8%）、低血壓（1.7%）和高鉀血症（1.3%）。由於這一導入期設計，下面描述的不良反應發生率低於預期的實際套用中的發生率。
雙盲階段評價了 4203 名諾欣妥 治療患者、4229 名依那普利治療患者的安全性。
PARADIGM-HF 研究中，隨機至諾欣妥 組的患者接受長達 4.3 年的治療，中位暴露持續時間為24 個月；3271 名患者接受了一年以上的治療。450 名（10.7%）諾欣妥 治療患者、516 名（12.2%）依那普利治療患者在雙盲階段因不良事件終止治療。
雙盲階段≥5% 諾欣妥 治療患者發生的不良反應如表 1 所示。
表 1. 雙盲階段≥5% 諾欣妥 治療患者報告的不良反應
| 諾欣妥 | 依那普利 | |
| （ n = 4,203 ） | （ n = 4,229 ） | |
| % | % | |
| 低血壓 | 18 | 12 |
| 高鉀血症 | 12 | 14 |
| 咳嗽 | 9 | 13 |
| 頭暈 | 6 | 5 |
| 腎功能衰竭/急性腎功能衰竭 | 5 | 5 |
試驗 PARADIGM-HF試驗中，依那普利導入期和諾欣妥 導入期的血管性水腫發生率均為0.1%。雙盲階段，諾欣妥 治療患者血管性水腫發生率高於依那普利治療患者（分別為 0.5%和0.2%）。諾欣妥 治療的黑人患者和依那普利治療的黑人患者中血管性水腫發生率分別為2.4%和 0.5%（參見【注意事項】）。
在PARADIGM-HF 研究的雙盲階段，依那普利組、諾欣妥 組的 Orthostasis體位低血壓發生率分別為1.1%、2.1%。與依那普利治療患者相比（1.3%），1.9%的諾欣妥 治療患者報告了跌倒。
實驗室異常：
血紅蛋白和紅細胞壓積
在PARADIGM-HF 研究的雙盲階段，諾欣妥 組和依那普利組均有大約 5%的治療患者觀察到血紅蛋白/紅細胞壓積降低>20%。
血清肌酐
依那普利導入期 1.4%的患者、諾欣妥 導入期 2.2%的患者觀察到血清肌酐升高 >50%。雙盲治療階段，諾欣妥 組和依那普利組均有大約 16%的患者血清肌酐升高>50%。
血清鉀
依那普利和諾欣妥 導入期，均觀察到大約 4%患者的鉀濃度>5.5 mEq/L。雙盲治療階段，諾欣妥 組和依那普利組均有大約 16%的患者鉀濃度>5.5 mEq/L。
上市後經驗：
以下藥物不良反應來自於諾欣妥上市後的自發報告病例和文獻病例。由於不良反應由規模大小不確定的人群自發報告，因此無法準確估算其發生頻率。
超敏反應（包括皮疹、瘙癢和過敏反應）
禁忌
禁用於對本品活性成份（沙庫巴曲、纈沙坦）或任何輔料過敏者。
禁止與 ACEI 合用（參見【注意事項】、【用法用量】和【藥物相互作用】）。必須在停止ACEI 治療 36 小時之後才能服用本品。
禁用於存在 ACEI 或 ARB 治療相關的血管性水腫既往病史的患者。
禁用於遺傳性或特發性血管性水腫患者。
在2 型糖尿病患者中，禁止諾欣妥 與阿利吉侖合用（參見【注意事項】和【藥物相互作用】）。
禁用於重度肝功能損害、膽汁性肝硬化和膽汁淤積。
禁用於中期和晚期妊娠患者（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
注意事項
警告：胚胎毒性
懷孕婦女套用本品可能造成胎兒損害。孕中期和孕晚期套用作用於腎素-血管緊張素系統的藥物，可降低胎兒腎臟功能並增加胎兒和新生兒發病率和死亡率。發現懷孕時要考慮替代藥物治療並停用本品。但是，如果沒有合適的替代治療（替代影響腎素-血管緊張素系統的藥物），並且認為本品可挽救母親生命，則告知懷孕婦女本品對胎兒的潛在風險。
血管性水腫：
諾欣妥 可能導致血管性水腫。在研究PARADIGM-HF的雙盲階段，0.5%的諾欣妥 治療患者和0.2%的依那普利治療患者發生了血管性水腫（參見【不良反應】 ）。如果發生血管性水腫，立即停用諾欣妥 ，給予適當的治療並監測呼吸道受累情況。禁止再次套用諾欣妥 。對於已確認的局限於面部和唇部的血管性水腫病例，一般無需治療便可緩解，雖然套用抗組胺藥有助於緩解症狀。
伴有喉頭水腫的血管性水腫可能是致命性的。如果水腫累及舌、聲門或喉，可能會導致氣道阻塞，要給予適當的治療，例如皮下注射腎上腺素溶液1:1000（0.3 mL-0.5 mL）以及採取必要措施以確保患者氣道通暢。
套用諾欣妥 時黑人中血管性水腫發生率高於非黑人患者。
有血管性水腫既往史的患者套用諾欣妥 時血管性水腫風險可能增加（參見【不良反應】）。已知有與ACEI或ARB治療相關的血管性水腫既往病史的患者不應該使用諾欣妥 （參見【禁忌】）。
腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統（ RAAS ）的雙重阻滯：
因有發生血管性水腫的風險，諾欣妥 不得與ACEI合用。必須在ACEI末次給藥36小時之後才能開始套用諾欣妥 。如果停止諾欣妥 治療，必須在諾欣妥 末次給藥36小時之後才能開始套用ACEI（參見【禁忌】、【用法用量】和【藥物相互作用】）。
諾欣妥 與直接腎素抑制劑（如阿利吉侖）合用需警慎（參見【禁忌】和【藥物相互作用】）。在2型糖尿病患者中禁止諾欣妥 與阿利吉侖合用（參見【禁忌】）。
因具有拮抗血管緊張素II受體的活性，諾欣妥 不應與ARB合用（參見【用法用量】和【藥物相互作用】）。
低血壓：
諾欣妥 可降低血壓並可能造成症狀性低血壓。腎素-血管緊張素系統被激活的患者（例如血容量不足或電解質不足的患者，如正接受高劑量利尿劑治療患者）風險更大。研究PARADIGM-HF 雙盲階段，18%的諾欣妥 治療患者和 12%的依那普利治療患者報告了低血壓不良事件（參見【不良反應】），兩個治療組大約 1.5%的患者報告了低血壓嚴重不良事件。在給予諾欣妥 之前應糾正血容量不足或電解質不足的狀況，或是以較低劑量開始給藥。如果發生低血壓，應考慮調整利尿劑、合用的降壓藥的劑量，並治療導致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如果在採取了這些措施之後低血壓仍持續存在，則降低諾欣妥 劑量或暫時停用。通常不需要永久停止治療。
腎功能損害：
由於抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS），預期易感個體套用諾欣妥 治療可能出現腎功能減退。在 PARADIGM-HF 研究雙盲階段，諾欣妥 組和依那普利組均有 5%的患者報告了腎功能衰竭不良事件（參見【不良反應】）。在腎功能取決於腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的患者中（例如，嚴重充血性心力衰竭患者），套用 ACEI 和 ARB 治療可伴發少尿、進行性氮質血症、罕見急性腎功能衰竭和死亡。如果患者出現具有臨床意義的腎功能減退，則密切監測血清肌酐並降低諾欣妥 劑量或暫停給藥（參見【用法用量】—特殊人群和【藥代動力學】）。
與影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的其他藥物一樣，在雙側或單側腎動脈狹窄患者中，諾欣妥 可能引起血尿素和血清肌酐水平升高。腎動脈狹窄患者需慎用諾欣妥 並建議進行腎功能監測。
高鉀血症：
通過作用於 RAAS，套用諾欣妥 治療時可能發生高鉀血症。在 PARADIGM-HF 研究雙盲階段，12%的諾欣妥 治療患者和 14%的依那普利治療患者報告了高鉀血症不良事件（參見【不良反應】）。要定期監測血清鉀水平並進行適當治療，尤其是對存在高鉀血症風險因素的患者（如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血症或正在接受高鉀飲食），可能需要降低諾欣妥 劑量或暫停給藥（參見【用法用量】）。
NYHA 功能分級 IV 級患者：
由於在 NYHA 功能分級Ⅳ級的患者中的臨床經驗有限，此類患者開始諾欣妥 治療時應慎重。
B 型利鈉肽（ BNP ）：
B型利鈉肽（BNP）是腦啡肽酶的底物。對於接受諾欣妥 治療的患者而言，B 型利鈉肽（BNP）並不是心力衰竭的合適的生物標誌物。
肝功能損害患者：
在中度肝功能損害（Child-Pugh B 級）或 AST/ALT 值高於正常上限兩倍的患者中的臨床用藥經驗有限。在這些患者中，暴露量可能增高，且未確立安全性特徵。因此建議此類患者慎用本品。本品禁用於重度肝功能損害、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者（Child-Pugh C 級）。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠：動物數據：
器官形成期間，大鼠給藥劑量≥沙庫巴曲纈沙坦 100mg/kg/日（以 AUC 計，≤最大推薦人體劑量[MRHD] 200mg 每天兩次的 0.14 倍[LBQ657，活性代謝產物]和 1.5 倍[纈沙坦]），兔給藥劑量≥沙庫巴曲纈沙坦 10 mg/kg 日（以纈沙坦和 LBQ657 AUC 計，分別為 MRHD 的4 倍和 0.06 倍），諾欣妥 使胚胎-胎兒致死率增加。根據兔給藥諾欣妥 劑量≥沙庫巴曲纈沙坦10mg/kg/日觀察到的與母體毒性劑量相關的胎兒腦積水的低發生率，認為諾欣妥 具有致畸性。諾欣妥 的胚胎-胎兒不良影響是因其血管緊張素受體拮抗劑活性所致。
大鼠出生前後發育研究顯示（套用沙庫巴曲劑量高達 750mg/kg/日（以 LBQ657 AUC計，4.5 倍的 MRHD）和纈沙坦劑量高達 600 mg/kg/日（以 AUC 計，為 0.86 倍的 MRHD））顯示，器官形成期、妊娠期和哺乳期套用沙庫巴曲纈沙坦可能會影響幼仔的發育和存活。
風險總結：
懷孕婦女套用諾欣妥 可對胎兒造成損害。孕中期和孕晚期套用作用於腎素-血管緊張素系統的藥物可降低胎兒腎臟功能，增加胎兒和新生兒的患病情況和死亡率。大多數流行病學研究（評估孕早期套用降壓藥後的胎兒異常）尚未將影響腎素-血管緊張素系統藥物與其他降壓藥物相區別。動物生殖研究中，大鼠和兔器官形成期間套用諾欣妥 導致胚胎-胎兒致死率升高，在兔中具有致畸性。發現懷孕時，應考慮停用諾欣妥 並改用替代藥物治療。但是，如果沒有作用於腎素-血管緊張素系統的適當的替代藥物治療，且如果認為本品可挽救母親生命，要告知懷孕婦女本品對胎兒的潛在風險。
臨床考慮：
胎兒/新生兒不良反應：孕中期和孕晚期套用影響腎素-血管緊張素系統藥物的懷孕婦女出現羊水過少可導致以下情況：胎兒腎功能減退導致無尿和腎功能衰竭、胎兒肺發育不全、骨骼變形（包括顱骨發育不全）、低血壓和死亡。
進行系列超聲檢查以評估羊膜腔內環境。根據妊娠周數進行胎兒檢測可能是合適的。但患者和醫生應該了解，有可能在胎兒已經出現了持續的不可逆性損害之後才出現羊水過少。如果觀察到羊水過少，要考慮替代藥物治療。有諾欣妥 宮內暴露史的新生兒要密切觀察是否出現低血壓、少尿和高鉀血症。有諾欣妥 宮內暴露史的新生兒如果發生少尿或低血壓，要升高血壓和增加腎臟灌注。可能需要換血療法或透析療法作為逆轉低血壓和替代腎功能的手段。
哺乳：
哺乳大鼠口服給藥[ C] 沙庫巴曲纈沙坦鈉（沙庫巴曲 15mg/纈沙坦 15mg/kg）之後觀察到 LBQ657 轉移到乳汁中。哺乳大鼠單次口服給藥[ C] 纈沙坦 3 mg/kg 後觀察到纈沙坦轉移到乳汁中。
風險總結：沒有人乳汁中出現沙庫巴曲/纈沙坦的信息、沒有對母乳餵養的嬰兒或乳汁生成的影響作用的信息。由於母乳餵養的嬰兒暴露於沙庫巴曲/纈沙坦存在發生嚴重不良反應的可能性，要告知哺乳婦女在本品治療期間不推薦哺乳。
兒童用藥
尚未確定諾欣妥 在 18 歲以下兒童患者中的安全性和有效性。
老年用藥
尚未觀察到老年（≥65 歲）或高齡（≥75 歲）患者與總體人群之間存在有臨床相關性的藥代動力學差異（參見【藥代動力學】）。
藥物相互作用
禁忌合用：
ACEI ：諾欣妥 禁忌合用 ACEI，因為在抑制腦啡肽酶（NEP）的同時套用 ACEI 可能會增加發生血管性水腫的風險。必須在套用最後一劑 ACEI 36 小時之後才能開始套用諾欣妥 。必須在套用最後一劑諾欣妥 36 小時之後才能開始套用 ACEI（參見【禁忌】和【用法用量】）。
阿利吉侖：在 2 型糖尿病患者中，諾欣妥 禁忌合用阿利吉侖（參見【禁忌】）。腎功能損害（eGFR<60 mL/min/1.73 m²）患者套用本品時避免合用阿利吉侖。
不推薦合用：
由於本品含有血管緊張素 II 受體拮抗劑纈沙坦，應避免合用 ARB（。參見【注意事項】）。
需謹慎的合併用藥：
他汀類藥物：體外數據顯示沙庫巴曲具有抑制OATP1B1 和OATP1B3 轉運蛋白的作用，
因此諾欣妥 可能會增加 OATP1B1 和 OATP1B3 底物（例如他汀類藥物）全身暴露量。合用諾欣妥 時可使阿托伐他汀及其代謝產物峰濃度最高增加至 2 倍，AUC 最高增加至 1.3 倍。因此，諾欣妥 合用他汀類藥物時應謹慎。諾欣妥 合用辛伐他汀時，未觀察到有臨床意義的藥物相互作用。
西地那非：與諾欣妥 單獨給藥相比，高血壓患者在諾欣妥 達到穩態時加用西地那非單次給藥可產生更明顯的血壓降低。因此，套用諾欣妥 患者在開始套用西地那非或其他 5 型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5)抑制劑時應謹慎。
合用有可預見的相互作用：
鉀：在合用保鉀利尿劑（例如，氨苯喋啶、阿米洛利）、鹽皮質激素受體拮抗劑（例如，螺內酯、依普利酮）、鉀補充劑或含鉀的鹽替代品時，可能會導致血清鉀升高以及血清肌酐升高。如果諾欣妥 合用這些藥物，建議監測血清鉀（參見【注意事項】）。
非甾體類抗炎藥（ NSAID ，包括選擇性環氧化酶 -2 抑制劑（ COX-2 抑制劑））：在老年患者、血容量不足患者（包括套用利尿劑治療的患者）或腎功能損害患者中，諾欣妥 合用NSAID 時可能使腎功能損害加重的風險增加，可能導致腎功能惡化，包括可能出現急性腎功能衰竭。因此，建議合用諾欣妥 和 NSAID 的患者在開始治療或調整治療時進行腎功能監測。這些效應通常是可逆的。應定期監測腎功能。
鋰劑：尚未研究諾欣妥 與鋰劑之間的藥物相互作用可能性。在鋰劑合用 ACEI 或 ARB期間已經有血清鋰濃度可逆性升高和毒性的報告。如果合併使用利尿劑，則鋰劑毒性風險可能會進一步增加。因此，在諾欣妥 與鋰劑合用期間應密切監測血清鋰水平。
轉運蛋白：沙庫巴曲活性代謝產物（LBQ657）和纈沙坦是 OATP1B1、OATP1B3、OAT1和 OAT3 的底物；纈沙坦也是一種 MRP2 底物。因此，在諾欣妥 合用 OATP1B1、OATP1B3、OAT3 抑制劑（例如利福平，環孢菌素）或 MRP2 抑制劑（例如利托那韋）時可能增加 LBQ657或纈沙坦的全身暴露量。在開始或結束合用這類藥物時需謹慎。
無明顯的相互作用：
諾欣妥 合用呋塞米、地高辛、華法林、氫氯噻嗪、氨氯地平、奧美拉唑、卡維地洛、靜脈注射硝酸甘油、或同時服用左炔諾孕酮/炔雌醇複方製劑時，沒有觀察到具有臨床意義的藥物相互作用。預計與阿替洛爾、吲哚美辛、格列本脲或西咪替丁之間不存在相互作用。
諾欣妥 與二甲雙胍合用會使二甲雙胍的 Cmax 和 AUC 均下降 23%。這些結果的臨床意義仍未知。因此，在接受二甲雙胍的患者開始諾欣妥 時需評估患者的臨床狀態。
CYP 450 相互作用：
體外代謝研究表明基於 CYP 450 的藥物相互作用可能性低，因為諾欣妥 經 CYP450 酶途徑的代謝有限。諾欣妥 對 CYP450 酶不具有誘導或抑制作用。
藥物過量
人體受試者諾欣妥 用藥過量的數據有限。健康志願者研究顯示，諾欣妥 單次給藥 1200mg、多次給藥 900 mg（14 天）的耐受良好。
由於諾欣妥 具有降低血壓作用，藥物過量時最有可能出現的症狀是低血壓。應給予對症治療。因諾欣妥 的蛋白結合率高，不太可能通過血液透析清除諾欣妥 。
臨床試驗
研究 PARADIGM-HF
研究 PARADIGM-HF 是一項多國家、隨機、雙盲研究，在 8,442 名有症狀的心臟收縮功能障礙（左心室射血分數≤ 40%）的慢性心力衰竭（NYHA II – IV 級）成人患者中比較沙庫巴曲纈沙坦鈉片相對於依那普利的作用。患者必須是已接受過至少 4 周 ACEI 或 ARB 治療以及在接受最大耐受劑量 β 受體阻斷劑治療的患者。排除基線時收縮壓 < 100 mmHg 患者。
研究 PARADIGM-HF 的主要目的是在降低心血管（CV）死亡或因心力衰竭（HF）住院的複合終點風險方面，確定沙庫巴曲纈沙坦鈉片是否優效於單獨給予 RAS 抑制劑（依那普利）。
停用目前正在使用的 ACEI 或 ARB 治療後，患者進入一個序貫、單盲導入期，期間患者接受依那普利 10 mg 每天兩次治療，隨後套用沙庫巴曲纈沙坦鈉片 100 mg 每天兩次治療，然後增加至200 mg 每天兩次。成功完成序貫導入期的患者隨機接受沙庫巴曲纈沙坦鈉片200mg （N=4209）每天兩次或依那普利 10 mg （N=4233）每天兩次。主要終點是 CV 死亡或HF 住院複合終點中的首例事件。中位隨訪持續時間是 27 個月，患者治療長達 4.3 年。
研究人群中 66%為高加索人，18%為亞洲人，5%為黑人；平均年齡 64 歲，78%為男性。隨機時，70%患者為 NYHA II 級，24%為 NYHA III 級，0.7%為 NYHA IV 級。平均左室射血分數為 29%。60%患者的心力衰竭基礎病因是冠心病；71%有高血壓病史，43%有心肌梗死病史，37%的患者 eGFR< 60 mL/min/1.73m ，35%患有糖尿病。大多數患者正在套用 β 受體阻斷劑（94%）、鹽皮質激素受體拮抗劑（58%）和利尿劑（82%）。少數患者裝有植入式心臟復律除顫器（ICD）或心臟再同步化治療除顫器（CRT-D）（15%）。
研究 PARADIGM-HF 顯示，根據至事件時間的分析，在降低心血管死亡或因心力衰竭住院的複合終點風險方面，沙庫巴曲纈沙坦鈉片優效於 RAS 抑制劑（依那普利）（風險比[HR]：0.80，95%置信區間[CI], 0.73, 0.87, p <0.0001）。治療作用反映為心血管死亡和心力衰竭住院均減少；參見表 2 和圖 1。心血管死亡中猝死占 45%，其次是泵衰竭占 26%。
沙庫巴曲纈沙坦鈉片也可改善總生存期（HR 0.84；95% CI [0.76, 0.93]，p= 0.0009）（表2）。該發現完全是因為套用沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療時心血管死亡率降低所致。表 2. 主要複合終點及其組分和全因死亡的治療效應
| 沙庫巴曲纈 | 依那普利 | 風險比 | p- 值 | |
| 沙坦鈉片 | (95% CI) | |||
| N=4187 | N=4212 | |||
| n (%) | n (%) | |||
| 心血管死亡或心力衰竭住院的主 | 914 (21.8) | 1,117 (26.5) | 0.80 (0.73, | <0.0001 |
| 要複合終點 | 0.87) | |||
| 心血管死亡作為首例事件 | 377 (9.0) | 459 (10.9) | ||
| 心力衰竭住院作為首例事件 | 537 (12.8) | 658 (15.6) | ||
| 發生事件的患者人數：* | ||||
| 心血管死亡** | 558 (13.3) | 693 (16.5) | 0.80 (0.71, | |
| 0.89) | ||||
| 心力衰竭住院 | 537 (12.8) | 658 (15.6) | 0.79 (0.71, | |
| 0.89) | ||||
| 全因死亡 | 711 (17.0) | 835 (19.8) | 0.84 (0.76, | 0.0009 |
| 0.93) | ||||
| *沒有預先計畫對主要複合終點組分分析進行多樣性整。 | ||||
| **包括死亡前曾發生心力衰竭住院的受試者 | ||||
下圖（圖 1）Kaplan-Meier 曲線顯示了至首次發生主要複合終點的時間（A）、任何時間至發生心血管死亡的時間（B）、至首次發生心力衰竭住院的時間（C）。
圖1 . 主要複合終點（A）、心血管死亡（B）和心力衰竭住院（C）的 Kaplan-Meier 曲線
沙庫巴曲纈沙坦鈉片觀察了人口統計學特徵、基線疾病特徵和基線伴隨藥物對結局的影響，數據顯示，所觀察的各亞組間主要複合終點的結果一致（圖2）。
沙庫巴曲纈沙坦鈉片圖 2 主要複合終點（ CV死亡或 HF住院） -亞組分析
註：上圖顯示了不同亞組的效應，這些亞組均基於基線特徵。所示95%置信區間沒有考慮所做比較的次數，並且可能沒有反映對所有其他因素進行校正後特定因素的效應。不應該過度解讀各組間顯示出的明顯同質性或異質性。
在PARADIGM-HF 研究中，中國大陸有 353 名患者隨機入組（諾欣妥 組 n=177，依那普利組 n=176）。這 353 名中國患者中，32%的患者年齡在 65 歲以上。在諾欣妥 組，研究結束時 86%的患者仍在接受 200 mg 每天兩次的目標劑量治療（平均每日劑量 367mg）。在依那普利組，研究結束時 79%的患者仍在接受 10mg 每天兩次的目標劑量治療（平均每日劑量18.7 mg）。亞組分析證實，這 353 名中國患者的結果與整體研究結果基本一致。
藥理毒理
藥理作用
沙庫巴曲纈沙坦鈉含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦。沙庫巴曲纈沙坦鈉通過 LBQ657（前藥沙庫巴曲的活性代謝產物）抑制腦啡肽酶（中性肽鏈內切酶；NEP），同時通過纈沙坦阻斷血管緊張素 II 的 1 型受體（AT1）。通過 LBQ657 增加腦啡肽酶所降解的肽類水平（例如利鈉肽），同時通過纈沙坦抑制血管緊張素 II 作用，在心力衰竭患者中沙庫巴曲纈沙坦鈉可產生心血管和腎臟作用。纈沙坦可通過選擇性阻斷 AT1 受體抑制血管緊張素 II 作用，還可抑制血管緊張素 II 依賴性醛固酮釋放。
毒理研究
遺傳毒性：
沙庫巴曲纈沙坦鈉和沙庫巴曲的 Ames 試驗、體外染色體畸變試驗、大鼠體內微核試驗結果均為陰性。LBQ657 的體外染色體畸變試驗結果為陰性。
生殖毒性：
大鼠給藥劑量高達 150 mg/kg/天[以纈沙坦和 LBQ657 的 AUC 計，分別≤1.0 倍和≤0.18倍的人體最大推薦劑量（MRHD）] 時，未見沙庫巴曲纈沙坦鈉對生育力或早期胚胎髮育有明顯影響。妊娠大鼠給藥劑量≥100 mg/kg/天[以 AUC 計，≤0.72 倍 MRHD]、妊娠兔給藥劑量≥ 10 mg/kg/天[以纈沙坦和 LBQ657 AUC 計，分別為 MRHD 的 2 倍和 0.03 倍]時，未見胚胎-胎仔死亡率增加。根據兔給藥劑量≥ 10 mg/kg/天時，觀察到低發生率的與母體毒性劑量相關的胎仔腦積水，認為沙庫巴曲纈沙坦鈉具有影響胎仔生長發育的作用。沙庫巴曲纈沙坦鈉的胚胎-胎仔不良影響是其血管緊張素受體拮抗活性所致（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。
大鼠圍產期毒性試驗中，沙庫巴曲給藥劑量高達 750 mg/kg/天 [以 AUC 計，為 2.2 倍MRHD]和纈沙坦劑量高達 600 mg/kg/天[以 AUC 計，為 0.86 倍 MRHD]，在器官形成期、妊娠期和哺乳期可見對胎仔/幼仔發育和存活的影響。
幼齡（2~4 歲）食蟹猴連續 2 周經口給予沙庫巴曲纈沙坦鈉 50 mg/kg/天，評估了對腦脊液和腦組織中澱粉樣蛋白-β濃度的影響，可見腦脊液中 Aβ 1-40、1-42 和 1-38 水平升高；腦中 Aβ水平未出現相應升高。在一項為期 2 周的健康志願者人體研究中未見腦脊液 Aβ 1-40和1-42 升高。食蟹猴連續 39 周經口給予沙庫巴曲纈沙坦鈉劑量達 300 mg/kg/天，未見腦中澱粉樣蛋白-β蓄積。
致癌性：
小鼠和大鼠給予沙庫巴曲的最高劑量分別為 1200 和 400 mg/kg/天（以 mg/m 計分別約為 MRHD 的 29 倍和 19 倍），小鼠和大鼠給予纈沙坦的最高劑量分別為 160 和 200 mg/kg/天（以 mg/m 計分別約為 MRHD 的 4 倍和 10 倍），未見沙庫巴曲和纈沙坦有致癌作用。
藥代動力學
吸收：
口服給藥後，諾欣妥 分解為沙庫巴曲（隨後進一步代謝為 LBQ657）和纈沙坦，這三種物質分別在 0.5 小時、2 小時和 1.5 小時達到血漿峰濃度。沙庫巴曲和纈沙坦的口服絕對生物利用度分別約為≥ 60%和 23%。與其他已上市片劑中的纈沙坦相比，諾欣妥 中纈沙坦的生物利用度更高。
諾欣妥 每天兩次給藥後，沙庫巴曲、LBQ657 和纈沙坦在 3 天內達到穩態水平。達到穩態時，沙庫巴曲和纈沙坦沒有顯著蓄積，而 LBQ657 有 1.6 倍的蓄積。諾欣妥 與食物同服對沙庫巴曲、LBQ657 和纈沙坦全身暴露量的影響無臨床意義。雖然諾欣妥 與食物同服時纈沙坦暴露量降低，但這一暴露量降低未導致有臨床意義的療效減弱。因此，諾欣妥 可以與食物同服，或空腹服用。
分布：
諾欣妥 與血漿蛋白的結合率高（94~97%）。根據血漿暴露量與腦脊液暴露量的比較，LBQ657 透過血腦屏障程度有限（0.28%）。纈沙坦和沙庫巴曲的平均表觀分布容積範圍分別為 75L 和 103L。
代謝：
沙庫巴曲迅速通過酯酶轉化為 LBQ657；LBQ657 沒有明顯的進一步代謝。纈沙坦代謝極少，因為以代謝產物形式的回收率僅占給藥劑量約 20%。在血漿中觀察到低濃度羥基代謝產物（<10%）。由於 CYP450 酶極少介導沙庫巴曲和纈沙坦代謝，預期在與影響 CYP450酶的藥物合用時不會對其藥代動力學產生影響。
排泄：
口服給藥後，52~68%的沙庫巴曲（主要作為 LBQ657）、~13%的纈沙坦及其代謝產物經尿液排泄；37~48%的沙庫巴曲（主要作為 LBQ657）、86%的纈沙坦及其代謝產物經糞便排泄。
沙庫巴曲、LBQ657 和纈沙坦的平均血漿消除半衰期（T）分別約為 1.43 小時、11.48小時和 9.90 小時。
藥代動力學線性：
在所考察的劑量範圍內（諾欣妥 50 ~ 400 mg）沙庫巴曲、LBQ657 和纈沙坦的藥代動力學呈線性。
特殊人群：
老年患者：與年輕受試者相比較，年齡大於 65 歲的受試者中 LBQ657 和纈沙坦暴露量分別增加了 42%和 30%。
兒童患者（ 18 歲以下）：尚未在兒童患者中進行本品的藥代動力學研究。
腎功能損害：
在輕度到重度腎功能損害患者中，觀察到了腎功能與 LBQ657 全身暴露量之間存在相關性。與輕度腎功能損害（60 ml/min/1.73 m ≤ eGFR< 90 ml/min/1.73 m ）患者（研究 PARADIGM-HF 中入組的患者人數最多的組）相比，中度（30 ml/min/1.73 m≤ eGFR< 60 ml/min/1.73 m ）和重度（15 ml/min/1.73 m≤ eGFR< 30 ml/min/1.73 m ）腎功能損害患者中LBQ657 暴露量分別為 1.4 倍和 2.2 倍。與輕度腎功能損害患者相比，中度和重度腎功能損害患者中纈沙坦的暴露量是相似的。
尚未在接受血液透析患者中進行研究。但 LBQ657 和纈沙坦的血漿蛋白結合率高，因此不太可能通過血液透析有效清除。
肝功能損害：
與相匹配的健康受試者相比較，在輕度至中度肝功能損害的患者中沙庫巴曲暴露量分別增加至 1.5 倍和 3.4 倍，LBQ657 暴露量增加至 1.5 倍和 1.9 倍，纈沙坦暴露量增加至 1.2倍和 2.1 倍。但是，與相匹配的健康受試者相比較，在輕度至中度肝功能損害的患者中，游離LBQ657 暴露量分別增加至1.47 倍和3.08 倍，游離纈沙坦暴露量分別增加至1.09 倍和2.20倍。
尚無本品在重度肝損傷、膽汁性肝硬化或膽汁淤積患者中的藥代動力學研究數據。
種族：
在不同人種之間（高加索人、黑人、亞洲人（包括中國人））諾欣妥 的藥代動力學特徵相似。
性別的影響：
在男性或女性受試者中，本品的藥代動力學特徵相似。
貯藏
25℃以下乾燥處保存。
包裝
PVC/PVDC 包裝；14 片/盒、28 片/盒。
有效期
24個月
執行標準
進口藥品註冊標準 JX20150417
註冊證號
50mg：H20170362
100mg：H20171198
200mg：H20170364
生產企業
Novartis Pharma Stein AG
