釋義
受體是指生物體的細胞膜上或細胞內的一種具有特異性功能的生物大分子，與內源性激素、遞質或外源性藥物結合後，發生一定的特定功能，如開啟細胞膜上的離子通道，或激活特殊的酶，從而導致特定的生理變化。能與受體產生特異性結合的生物活性物質稱為配體（ligand）。配體與受體結合能產生與激素或神經遞質等相似的生理活性作用的稱為激動劑；若與受體集合後阻礙了內源性物質與受體結合，從阻斷了其產生生理作用的，則稱為拮抗劑。計算機輔助藥物設計實際上就是通過模擬和計算受體與配體的這種相互作用。進行先導化合物的最佳化與設計。
分類
計算機輔助藥物設計根據受體的結構是否已知，分為直接藥物設計和間接藥物設計。
計算機輔助藥物設計的方法始於1980年代早期。當今，隨著人類基因組計畫的完成、蛋白組學的迅猛發展，以及大量與人類疾病相關基因的發現，藥物作用的靶標分子急劇增加；同時，在計算機技術推動下，計算機藥物輔助設計在近幾年取得了巨大的進展。
原理
計算機輔助藥物設計的一般原理是，首先通過X－單晶衍射技等技術獲得受體大分子結合部位的結構，並且採用分子模擬軟體分析結合部位的結構性質，如靜電場、疏水場、氫鍵作用位點分布等信息。然後再運用資料庫搜尋或者全新藥物分子設計技術，識別得到分子形狀和理化性質與受體作用位點相匹配的分子，合成並測試這些 分子的生物活性，經過幾輪循環，即可以發現新的先導化合物。因此，計算機輔助藥物設計大致包括活性位點分析法、資料庫搜尋、全新藥物設計。
活性位點
1． 活性位點分析法
該方法可以用來探測與生物大分子的活性位點較好地相互作用的原子或者基團。用於分析的探針可以是一些簡單的分子或者碎片，例如水或者苯環，通過分析探針與活性位點的相互作用情況，最終可以找到這些分子或碎片在活性部位中的可能結合位置。由活性位點分析得到的有關受體結合的信息對於全新藥物的設計具有指導性。 活性位點分析軟體有DRID、GREEN、HSITE等。另外還有一些基於蒙特卡羅、模擬退火技術的軟體如MCSS、HINT、BUCKETS等。
其中，GRID由Goodford研究小組開發，其基本原理是將受體蛋白的活性部位劃分為有規則的格線點，將探針分子（水分子或甲基等）放置在這些格線點上，採用分子力場方法計算探針分子與受體活性部位各原子的相互作用能，這樣便獲得探針分子與受體活性部位相互作用的分布情況，從中可發現最佳作用位點。 GRID最初運算的例子是用水分子作為探針分子，搜尋到了二氫葉酸還原酶（DHFR）活性部位中水的結合位點以及抑制劑的氫鍵作用位點。由此軟體成功設計 的藥物有抗A型感冒病毒藥物4－胍基Neu5Ac2en（GG167， RelenzaTM）。該化合物有很強的抗感冒病毒能力，克服了以往抗感冒病毒藥物的耐藥性缺陷，具有很好的市場前景。
MCSS是 Miranker和Karplus在CHARMM力場基礎上發展而來，它的基本要點是在運用 CHARMM力場進行分子動力學模擬時，取消溶劑分子間的非鍵相互作用。這樣，在分子動力學模擬時，溶劑在能量合適的區域疊合在一起，從而提高了搜尋溶劑 分子與受體分子結合區域的效率。小分子碎片（如水和苯分子）可當作溶劑分子，運用上述動力學方法搜尋出分子碎片與受體的結合區域，然後對每個碎片選擇 100－1000個拷貝，在低能碎片結合域進行能量最佳化。在最後的能量搜尋過程中，可以用隨機取樣或格線點的方法來實施。搜尋時每個碎片的各個拷貝可以作 剛性轉動，最後直接比較每個碎片各個拷貝與受體的結合能，以此選擇碎片的最佳作用位點。2001年Adlington等利用MCSS對前列腺特異性免疫抗 原（PSA）的活性位點進行了詳細分析，以此對已有的PSA抑制劑進行結構最佳化，從而得到了迄今為止活性最高的PSA抑制劑。
資料庫
2． 資料庫搜尋
資料庫搜尋方法分為兩類。一類是基於配體的，即根據藥效基團模型進行三維結構資料庫搜尋。該類方法一般需先建立一系列活性分子的藥效構象，抽提出共有的 藥效基團，進而在現有的資料庫中尋找符合藥效基團模型的化合物。該類方法中比較著名的軟體有Catalyst和Unity，而以前者套用更普遍。另一類方 法是基於受體的，也稱為分子對接法，即將小分子配體對接到受體的活性位點，並搜尋其合理的取向和構象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳。在藥物 設計中，分子對接方法主要用來從化合物資料庫中搜尋與受體生物大分子有較好親和力的小分子，從而發現全新的先導化合物。分子對接由於從整體上考慮配體與受 體的結合效果，所以能較好地避免其他方法中容易出現的局部作用較好，整體結合欠佳的情況。具代表性的分子對接軟體主要有 DOCK、F1exX和GOLD。
DOCK
DOCK由Kuntz小組於1982年開發，最新版本為DOCK 5.0。DOCK的開發經歷了一個由簡單到複雜的過程：DOCK1.0考慮的是配體與受體間的剛性形狀對接；DOCK2.0引入了“分而治之”算法，提高了計算速度；DOCK 3.0採用分子力場勢能函式作為評價函式；DOCK 3.5引入了打分函式最佳化以及化學性質匹配等；DOCK4.0開始考慮配體的柔性；DOCK 5.0在前面版本基礎上，採用C++語言重新編程實現，並進一步引入GB/SA打分。DOCK程式現已成功地套用於藥物分子設計領域。 Kuntz等利用DOCK程式研究HIV－1蛋白酶，根據分子相似性對劍橋晶體資料庫進行搜尋，得到化合物haloperidol，通過測試，其對 HIV－1蛋白酶的Ki值為100μmol/L；進一步的結構改造得到化合物thioletal，其IC50高達1 5μmol/L。DesJarlais利用DOCK程式的一個改進版target-DOCK搜尋HIV－1蛋白酶抑制劑，得到一系列HIV－1蛋白酶抑制劑，其中活性最高的化合物其Ki值為7μmol/L。
FlexX
FlexX是一種快速、精確的柔性對接算法，在對接時考慮了配體分子的許多構象。 FlexX首先在配體分子中選擇一個核心部分，並將其對接到受體的活性部位，然後再通過樹搜尋方法連線其餘片斷。FlexX的評價函式採用改進的結合自由能函式[4][5]。FlexX的對接算法建立在逐步構造策略的基礎之上，分以下三步：第一步是選擇配體的一個連線基團，稱為核心基團；第二步將核心基團放置 於活性部位，此時不考慮配體的其他部分；最後一步稱為構造，通過在已放置好的核心基團上逐步增加其他基團，構造出完整的配體分子。FlexX對接一個典型 的藥物分子大約需要3分鐘，表明它可用於中等規模的三維資料庫搜尋；此外，由於其採用了經驗結合自由能函式進行評價，結果可能要優於以相互作用能為評價函 數的分子對接方法。因此，FlexX是一個非常有前途的藥物設計方法。
藥物設計
3． 全新藥物設計
資料庫搜尋技術在藥物設計中廣為套用，該方法發現的化合物大多可以直接購買得到，即使部分化合物不能直接購買得到，其合成路線也較為成熟，可以從專利或文獻中 查得，這都大大加快了先導化合物的發現速度。但是，資料庫搜尋得到的化合物通常都是已知化合物，而非新穎結構。全新藥物設計越來越受到人們的重視，它根據受體活性部位的形狀和性質要求，讓計算機自動構建出形狀、性質互補的新分子，該新分子能與受體活性部位很好地契合，從而有望成為新的先導化合物[1][19]；它通常能提出一些新的思想和結構類型，但對所設計的化合物需要進行合成，有時甚至是全合成。全新藥物設計方法出現的時間雖然不長，但發展極為迅速，現 已開發出一批實用性較強的軟體，其主要軟體有LUDI、Leapfrog、GROW、SPROU等，其中 LUDI最為常用。
LUDI
LUDI是由Bhöm開發的進行全新藥物設計的有力工具，已廣泛地被製藥公司和科研機構使用[16]，其特點是以蛋白質三維 結構為基礎，通過化合物片段自動生長的方法產生候選的藥物先導化合物。它可根據用戶確定好的蛋白質受體結合部位的幾何形狀和物理化學特徵（氫鍵形成能力、疏水作用位點），通過對已有資料庫中化合物的篩選並在此基礎上自動生長或連線其他化合物的形式，產生大量候選先導化合物並按評估的分值大小排列，供下一步 篩選；可以對已知的藥物分子進行修改，如添加/去除基團、官能團之間的連線等。在受體蛋白質結構未知的情況下，此模組也可以根據多個已知的同系化合物結構 的疊合確定功能團，再根據功能團的空間排列和理化性質推測可能的蛋白質受體結合部位特徵，根據此特徵進行新型藥物設計。研究人員利用LUDI設計出數 十個針對不同疾病的活性化合物。
