基本信息
【通用名】：注射用硼替佐米
【商品名稱】：萬珂TM(Velcade)
【英文名】：BortezomibforInjection
萬珂【漢浯拼音】：ZhusheyongPengtizuomi
【分子式】：C19H25BN4O4
【分子量】：384.24
【主要成份】
硼替佐米，其化學名稱為：
[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪羧基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸
【性狀】
本品為白色或類白色塊狀物或粉末。
藥理毒理
●藥效學
硼替佐米是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質複合體，可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調節特異蛋白在細胞內濃度中起到重要作用，以維持細胞內環境的穩定。蛋白水解會影響細胞內多級信號串聯，這種對正常的細胞內環境的破壞會導致細胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細胞具有細胞毒性。臨床前腫瘤模型體內試驗證明硼替佐米能夠延遲包括多發性骨髓瘤在內的腫瘤生長。
●毒理學
尚未進行硼替佐米的致癌性研究。
用中國倉猝鼠卵巢細胞進行體外染色體畸變分析顯示硼替佐米有誘裂活性(染色體結構畸變)。體外誘變性分析(埃姆斯試驗)和小鼠體內小核分析結果顯示硼替佐米沒有基因毒性。
尚未對生育影響進行研究，但是在一般毒理學研究中對生殖組織進行了評價。6個月的大鼠毒理研究顯示，劑量≥0.3mg／㎡(臨床推薦劑量的1/4)時發現對卵巢有變性的作用，劑量為1.2mg／㎡時發現有變性的改變。本品可能對男性或女性的生育能力有潛在影響。
藥代動力學
對8名多發性骨髓瘤患者靜脈給予本品1.3mg／㎡，最大血藥濃度中值為509ng／m1(範圍109—1300ng／m1)，肌酐清除率為3l—169ml／min。對晚期惡性腫瘤患者給予本品1.45—2.00mg／㎡，首劑量後的平均消除半衰期為9—15小時。作為單藥，推薦劑量的硼替佐米在多發性骨髓瘤患者體內的藥代動力學尚不完全明確。
●分布
尚未對推薦劑量的硼替佐米在多發性骨髓瘤患者體內的分布容積進行研究。濃度為100—1000ng／ml時，硼替佐米與人體血漿蛋白的平均結合率為83％。
●代謝
利用人體肝微粒體和互補脫氧核糖核酸(cDNA)表達的細胞色素P450同工酶進行的體外研究顯示，硼替佐米主要通過細胞色素P450酶系的3A4、2D6、2C19、2C9和IA2酶氧化代謝。主要代謝途徑是去硼酸化，形成2個去硼酸化代謝物，再通過羥基化形成幾個代謝產物。去硼酸化的硼替佐米代謝產物無抑制26S蛋白酶體的活性。8名患者給藥後10—30分鐘的血漿數據顯示，血漿中代謝產物的濃度比原形藥物低。
●消除
尚未對硼替佐米在人體內的消除途徑進行研究。
●特殊人群
年齡、性別和人種：尚未就年齡、性別和人種對硼替佐米藥代動力學影響進行評價。
肝功能損害的患者：尚未進行對肝功能損害患者的藥代動力學研究。
腎功能損害的患者：尚未進行對腎功能損害患者的藥代動力學研究。臨床研究中患者的肌酐清除率為13.8—220m1／min。
兒童：尚無兒童藥代動力學資料。
適應症
本品用於多發性骨髓瘤患者的治療，此患者在使用本品前至少接受過兩種治療，並在最近—次治療中病情還在進展。本品的有效性基於它的有效率。尚無臨床對照試驗證明其臨床利益，如對存活率的改善。
●成人
推薦劑量
本品的推薦劑量為單次注射1.3mg／㎡，每周注射2次，連續注射2周(即在第1、4、日和11天注射)後停藥10天(即從第12至第2l天)。3周為1個療程，兩次給藥至少間隔72小時。
在臨床研究中，被確認完全有效的患者再接受另外2個周期的注射用硼替佐米治療。建議有效的患者接受8個周期的注射用硼替佐米治療。
劑量調整以及重新開始治療
當發生3級非血液學的或任何4級血液學的毒性(不包括下面討論的神經病)時，應暫停本品治療。一旦毒性症狀得到緩解，可以重新開始本品的治療，劑量減少25%(例如：1.3mg／㎡降低到1.0mg／㎡；1.0mg／㎡降低到0.7mg／㎡)。如果患者發生與本品治療有關的神經痛或周圍感覺神經病，應按下表推薦的調整劑量進行治療。如果患者本身患有嚴重的神經病，只有權衡利弊後方可使用本品。
當發生與本品治療有關的神經痛或者外周感覺神經病時推薦的劑量調整
外周神經病症狀和體徵的嚴重程度用法用量調整
1級(感覺異常或者反射喪失)，不伴有疼痛或者功能喪失不改變
1級，伴有疼痛或者2級（功能障礙，但不影響日常生活）劑量降至1.0mg/㎡
2級，伴有疼痛或者3級（不影響日常生活）暫停本品的治療直至毒性緩解後恢複本品的的治療，劑量降至0.7mg/㎡，並且改為每周注射一次。
4級（永久的感覺喪失，功能障礙）停止本品的治療。
NCI常見毒性標準
【給藥方法】
本品須用3.5ml生理鹽水完全溶解後在3—5秒內通過導管靜脈注射，隨後使用注射用0.9%氯化鈉溶液沖洗。
臨床研究
對復發的或者難以治癒的多發性骨髓瘤的臨床研究
為了評價本品的安全性和有效性進行了一個開放的、單臂、多中心臨床研究，共有202名受試者，他們在使用本品前至少接受了兩種治療，並且證明在最近一次治療中病情還在進展。先前治療次數的中值為6。表2對患者入組時的基本情況和疾病特徵進行了總結。
靜脈給予本品，劑量為1.3mg／㎡，每周注射2次，連續注射2周后停藥10天(即21天為1個療程)，最多持續8個療程。研究中考慮到毒性，對劑量進行了調整。那些對本品的治療顯效的患者允許繼續參加延續性試驗。
患者人群和疾病特徵總結*
數量=202
患者特徵
年齡的中值(範圍)59(34，84)
性別：男／女600%／400%
人種：高加索人種／黑人／其他8l%／10%／8%
卡諾夫斯基執行功能的評分≤7020%
血紅蛋白<100g／l44%
血小板計數<75x109／l21%
疾病特徵
骨髓瘤類型(％)：IgG／IgA／輕鏈60%／24%／14%
β2—微球蛋白中值(mg／1)3.5
肌酐清除率中值(ml／min)73.9
異常細胞遺傳學35%
染色體13缺失15%
診斷為多發性骨髓瘤後持續時間的中值(年)4.0
先前的治療
任何類固醇，如：地塞米松、VAD99%
任何烷化劑，如：巰嘌呤、VBMCP92%
任何蒽環黴素，如：VAD、米托蒽81%
任何沙利度胺的治療83%
接受至少上述兩種治療98%
接受至少上述三種治療92%
接受上述所有四種治療66%
任何幹細胞移植／其它高劑量治療64%
參加過試驗或者其它類型治療44%
*基於有基本情況數值的患者人數。
對本晶單藥治療的療效情況列於表3中。對本品的顯效率由獨立審評審員會根據B1扣e等人發表的標準確定。完全顯效要求骨髓中漿細胞小於5%，M蛋白質100%減少，免疫固定檢測(1F一)為陰性。表3中同時列出了使用SWOG標準判定的顯效率。SWOG顯效要求血清骨髓瘤蛋白減少≥75%和／或屎蛋白減少≥90%。對188名患者進行了療效評價。9名患者因無法數據計量的疾病不能進行療效評價。5名患者因有極低的前期治療而被排除療效評價。
98％的受試者接受了初始劑量1.3mg／m2。其中28%的受試者在整個試驗中維持此劑量，但有33%的受試者在試驗過程中降低了劑量。63%的受試者在研究過程中至少保持了一種劑量。通常，確認完全顯效後，受試者再繼續接受2個本品療程。給藥療程的平均值為6。
起效時間中值為38天(範圍30-127天)。
所有受試者存活時間中值為16月(範圍1-18個月)。
疾病結果總結
療效分析(本品單藥治療)N=188N(%)(95%C1)
總顯效率(Blade)(CR+PR)52(27.7%)(21，35)
完全顯效(CR)15(2.7%)(1，6)
部分顯效(PR)247(25%)(19，32)
臨床緩解(SWOG)333(17.6%)(12，14)
Kaplan-Merier顯效持續
時間中值(95%C1)365天(224，NE)
1完全顯效：嬰求至少間隔6周進行!次免疫固定測定，血液和尿液總的原單克隆蛋白~．
100％i肖失：最少6周兩次測定骨髓中漿細胞小乾5％；鈣和骨疾病穩定。
2部分顯效：要求最少6周兩次測定，血清骨髓贍蛋白減少≥50％和/或尿骨髓瘤蛋白減少≥90％；鈣和骨疾病穩定。
3臨床緩解(SWOG)：要求最少6周兩次測定，血清骨髓瘤蛋白減少≥75％和/或尿骨髓瘤蛋白減少≥90%：鈣和骨疾病穩定。
在此研究中，對本晶的顯效率與先前治療的次數和類型無關。骨髓中漿細胞大幹50％或者有細胞遺傳學異常的患者存在顯效下降的可能性。試驗中觀察到本品對染色體13異常的患者有效。
對54名多發性骨髓瘤患者進行的量效關係研究中，注射本品每次1.0mg/m2或1.3mg/m2，每周注射2次，連續2周，停藥1周。兩個劑量均觀察到完全顯效，總顯效率(CR+PR)分別為30%(8/27)和38%(10/26)。
不良反應
在兩項臨床研究中，228名多發性骨髓瘤患者接受本品治療，劑量為1.3mg/m2，每周注射2次，連續注射2周后停藥10天(即21天為1個療程)，最多持續8個療程。
最常見的不良事件有虛弱(包括疲勞、不適和乏力)(65%)、噁心(64%)、腹瀉(51%)、食慾下降(包括厭食)(43%)、便秘(43%)、血小板減少(43％)、周圍神經病(包括周圍感覺神經病和周圍神經病加重)(37%)、發熱(36％)、嘔吐(36％)和貧血(32％)。
14％的患者至少有過一次4級不良反應，最常見的不良反應為血小板減少(3％)和中性粒細胞減少症(3％)。
嚴重不良事件
嚴重不良事件的定義為，無論是否有因果關係任何導致死亡、危及生命、導致住院或延長住院時間、造成明顯殘疾或為重大的醫療事件。在研究過程中，228位患者中共有113位(50％)發生了嚴重不良事件。最常見的嚴重不良事件包括發熱(7％)、肺炎(7％)、腹瀉(6％)、嘔吐(5％)、脫水(5％)和噁心(4％)。
18％的患者因研究者認為與藥物相關的不良事件而導致停藥，停藥原因包括周圍神經病(5％)、血小板減少(4％)、腹瀉(2％)和疲勞(2％)。
在試驗中有2例死亡的報告，研究者認為可能與研究的藥物有關，1例為心跳呼吸停止，另1例為呼吸衰竭。
最常見的不良事件列乾表4，發生率≥10％的不良事件均包括在內。單臂研究通常不能鑑別不良事件是由藥物造成還是患者基礎疾病所致。
最常見的不良反應
(≥10％)(N=228)
所有的患者(N二228)In(％)]
不良反應 所有事件3級事件4級事件
虛弱 149(65)42(18)I(<1)
噁心 145(64)13(6)0
腹瀉 116(51)16(7)2(<1)
食慾下降 99(43)6(3)0
便秘 97(43)5(2)0
血小板減少 97(43)61(27)7(3)
周圍神經病 84(37)31(14)0
發熱 82(36)9(4)0
嘔吐 82(36)16(7)l(<1)
貧血 74(32)21(9)0
頭痛 63(28)8(4)0
失眠 62(27)3(1)0
關節痛 60(26)11(5)0
肢體痛 59(26)16(7)0
浮腫 58(25)3(1)0
中性粒細胞減少症 55(24)30(13)6(3)
感覺異常和遲鈍 53(23)6(3)0
呼吸困難 50(22)7(3)1(<1)
眩暈 48(21)3(1)0
皮疹 47(21)1(<1)0
脫水 41(18)15(7)0
上呼吸道感染 41(18)00
咳嗽 39(17)1(<1)0
骨痛 33(14)5(2)0
焦慮 32(14)00
肌痛 32(14)5(2)0
背痛 31(14)9(4)0
肌肉痙攣 31(14)l(<1)0
消化不良 30(13)00
腹痛 29(13)5(2)0
認知不全 29(13)1(<1)0
低血壓 27(12)8(4)0
僵直 27(12)1(<1)0
帶狀皰疹 26(11)2(<1)0
瘙癢 26(11)00
視力模糊 15(11)1(<1)0
肺炎 13(10)12(5)0
虛弱(疲勞、不適、乏力)
有65％的患者報告出現虛弱，主要為1、2級不良事件。疲勞首次發生的報告多出現在第1、2療程中。18％患者的虛弱為3級不良事件。2％患者由於疲勞而停止治療。
胃腸道不良事件
在研究中多數患有胃腸道不良事件，包括噁心、腹瀉、便秘和嘔吐。2l％的患者發生3、4級胃腸道不良事件，13％的患者發生嚴重不良事件。7％的患者嘔吐和腹瀉為3級不良事件，少於1％的患者嘔吐和腹瀉為4級不良事件。5％的患者因胃腸道不良事件而停止治療。43％的患者出現食慾下降(厭食)，食慾下降為3級刁；良事件的發生率為3％。
血小板減少
在使用本品治療期間，43％的患者出現血小板減少，其特徵為在使用本晶治療期間(第1到11天)血小板數量下降，在停藥期(第12到2l天)血小板數量恢復到基線。血小板減少達到3、4級的患者分別為27％和3％。4％的患者因血小板減少而停止治療。
周圍感覺神經病
37％的患者出現周圍神經病、周圍感覺神經病和周圍神經病加重。14％的患者周圍神經病為3級，沒有發生4級。在整個療程中均觀察到新發病或現有神經病加重。6％的患者因神經病而停止治療。超過80％的受試者在入組評估時發現有周圍神經病的體徵或症狀。入組評估時沒有神經病的患者有5％(2/41)發生了3級周圍神經病。停止治療後，有些患者的症狀會得到改善或恢復到入組水平。
發熱
有36％的患者出現發熱(>38℃)的不良事件，被確定為3級的占4％。
中性粒細胞減少症
24％的患者發生中性粒細胞減少症，達到3級的為13％，4級的為3％。發熱中性粒細胞減少症的發病率低於1％。
低血壓
12％的患者發生低血壓(包括體位性低血壓)，大多數為1級和2級，3級占4％，沒有4級。發生體位性低血壓的患者在人組時沒有體位性低血壓，1/2的患者有高血壓病史，l/3的患者有周圍神經病。在使用本品治療期間，可能需要調整抗高血壓藥物的劑量。4％的患者發生低血壓(包括體位性低血壓)的同時還伴有暈厥。
臨床研究中的嚴重不良事件
萬珂下面列舉了約580名患者中發生的嚴重不良事件(以上未提及)，這些不良事件被認為至少可能與研究藥物有關，患者至少使用本品進行單藥治療或與其它化學療法聯合使用。這些研究是在血液惡性腫瘤和實性瘤患者中進行的。
血液和淋巴系統疾病：彌散性血管內凝血。
心臟疾病：房性纖顫惡化、房性撲動、心臟澱粉樣變性、心臟停搏、充血性心衰、心肌缺血、心肌梗塞、心包積液、肺水腫，以及室性心動過速。
胃腸道疾病：腹水、吞咽困難、糞便嵌塞、出血性胃炎、胃腸道出血、嘔血、麻痹性腸梗阻、大腸梗阻、小腸梗阻、大腸穿孔、口腔炎、黑糞，以及急性胰腺炎。
肝膽系統：高膽紅素血症、門靜脈血栓形成。
免疫系統疾病：過敏反應、藥物過敏，以及免疫複合物介導的過敏。
感染：菌血症。
損傷、中毒和併發症：骨折和硬膜下血腫。
代謝和營養失調：低鈣血症、高尿酸血症、低血鉀症、低鈉血症和腫瘤溶解綜合徵。
神經系統：共濟失調、昏迷、眩暈、發音困難、家族性自主神經功能異常、顱內麻痹、癲癇大發作性驚厥、出血性中風、運動功能障礙、脊髓受壓、一過性缺血。
精神病：激越、精神錯亂、精神障礙、自殺性意念。
腎和泌尿系統：腎結石、雙側腎積水、膀胱痙攣、血尿、尿失禁、尿瀦留、腎衰、急慢性增生性腎小球腎炎。
呼吸，胸和縱隔系統：急性呼吸窘迫綜合徵、肺萎陷、慢性阻塞性呼吸道疾病加重、吞咽困難、呼吸困難、勞累性的呼吸困難、鼻出血、咳血、組織缺氧、肺侵潤、胸腔積液、肺炎、呼吸窘迫、呼吸衰竭。
血管：腦血管意外、深部靜脈血栓形成、末梢栓塞、肺部栓塞。
禁忌
對硼替佐米、硼或者甘露醇過敏的患者禁用。
注意事項
請在醫生指導下使用。本品為抗腫瘤藥物，配製時應小心，戴手套操作以防皮膚接觸。
周圍神經病
使用本品治療可能會導致周圍神經病，主要是感覺神經，雖然也有極少感覺運動神經病的報導。以前就存在周圍神經病症狀(腳或手有麻木、疼痛或灼燒感)或周圍神經病體徵的患者在使用本品治療期間神經病的症狀可能加重。建議監測此類患者神經病的症狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感或神經痛。如果患者出現新的周圍神經病或其症狀加重，本品的劑量和治療方案則需要進行調整。關於周圍神經病隨訪的資料有限。在急性神經病患者的治療中，大於70%的患者以前使用過具有神經毒性的製劑，80%的患者在入組基本狀況評估時具有周圍神經病的體徵或症狀。
