《萊頓教授與惡魔之箱》的舞台是被稱為“陸上豪華客船”的一輛特快列車上，遊戲故事從萊頓教授的公寓開始，萊頓收到了Andrew Schroeder教授的信。這是萊頓的老朋友，他說他發現了一個叫做惡魔之箱的神秘寶物，但是奇怪的事件也因而接連發生。於是萊頓教授準備前往探個究竟，在前往倫敦的火車上，萊頓碰到了第一個神秘事件，有個乘客說她的孩子不見了，萊頓迅速展開調查，當然在萊頓身邊總是離不開助手盧克。不過本作具體的故事還是一團謎。本作的ROM容量據說達到了前作的兩倍，謎的數量、劇情、動畫都大大加強了。豐富有趣的腦筋急轉彎謎題是前作的主要特點，被稱為是“腦之體操”，收錄很多與故事沒有關聯的謎題，其中不少都是非常幽默的。但是本作的謎題據稱都是與劇情息息相關的。
除了謎題之外，本作還有很多其它的改進要素，其中之一就是本作收錄的主題曲。本作的結尾曲是Salyu延長的《iris 幸福之箱》。本作的聲優陣容也很強大，前作中的大泉洋和堀北真希仍然會在本作中配音，而新角色卡提亞將會有大後壽壽花配音，安索尼的聲優為大澤隆夫。
LEVEL5宣布將會把《萊頓教授》拍攝成真人實拍電影，這個是該系列多媒體計畫的一部分，日野表示本作的電影版將會邀請業界名人參與。
