成份
本品主要成分為釓貝葡胺，化學名為釓化(2-)， [4-羧基-5， 8， 11-三(羧甲基)-1-苯基-2-氧雜-5， 8， 11-三氮雜十三烷-13-羧基（5）- N[sup]5[/sup]，N[sup]8[/sup]，N[sup]11[/sup]，O[sup]4[/sup]，O[sup]5[/sup]，O[sup]8[/sup]，O[sup]11[/sup],O[sup]13[/sup]]-二氫化合物化合1-脫氧-1-甲基胺-D-葡萄糖醇(1：2)
其結構式為：
分子式：CHGdNO·2CHNO
分子量：1058.16
本品所含輔料為注射用水。
性狀
本品為無色或幾乎無色的澄明液體。
37℃時滲透壓：1.970 osmol/kg
37℃時粘滯度：5.3mPas
適應症
釓貝葡胺是一種適用於肝臟和中樞神經系統的診斷性磁共振成像（MRI）的順磁性對比劑。
肝臟：適用於探測已知或懷疑患有原發性肝癌（例如：肝細胞癌）或轉移性癌患者的局灶性肝損傷。
中樞神經系統：釓貝葡胺也適用於腦和脊柱的MRI增強檢查，可以增強損害的檢出， 與未增強的磁共振影像相比，可以提供更多的診斷信息。
規格
每毫升釓貝葡胺注射液含：釓貝葡胺529mg．即釓貝酸334mg(0.5M)+葡甲胺195mg
1. 10mJ：5.290g釓貝葡胺（相當於釓貝酸3.340g，葡甲胺1.950g）
2. 15ml: 7.935g釓貝葡胺（相當於釓貝酸5.010g，葡甲胺2.925g）
3. 20ml: 10.58g釓貝葡胺(相當於釓貝酸6.680g，葡甲胺 3.900g）
用法用量
肝臟：對成年患者的推薦劑量為0.1 mmol/kg，相當於0.5 M的溶液0.2 ml/kg。造影劑團注後可以立刻作對比成像（動態增強MRI）。
在肝臟，依據個體需要，可以在注射後40～120分鐘之間進行延遲成像。
中樞神經系統：釓貝葡胺對成年患者的建議劑量是0.1mmol/kg，相對應為0.5M溶液0.2ml/kg。
該產品應在未經稀釋的情況下以團注或緩慢注射（10ml/min）的形式靜脈給藥，並隨之注入至少5毫升生理鹽水沖洗。
為了使釓貝葡胺軟組織外滲的潛在危險降至最低，保證注射針頭或插管準確地插入靜脈中是很重要的。
請勿稀釋，於使用前將本品抽吸入無菌注射器中。抽吸前，請檢查瓶、蓋有無破損。
任何未用完的剩餘產品必須丟棄，而不能用於其他的MRI檢查。
[u]釓貝葡胺不能與其他藥物混合注射。[/u]
不良反應
絕大多數症狀是不嚴重的、短暫的，並且能夠無後遺症地自動消退。副反應的發生與年齡、性別和給藥劑量尚無相關性的證據。
在釓貝葡胺的臨床套用中出現下列不良反應：
超過1%：
全身反應：頭痛，注射部位反應
消化系統：噁心
神經系統：血管舒張
0.5～1%：
全身反應：實驗室檢查異常
心血管： 高血壓
神經系統：感覺異常，眩暈，口乾
皮膚及附屬器：皮疹
特殊感官：味覺異常
低於0.5%：
全身反應：面部水腫，無力，發熱，感染，寒戰，胸痛，背痛，疼痛，注射部位疼痛、感染或注射劑滲漏。
心血管系統：心動過速，房顫，心律不齊，一級動靜脈堵塞，室性期外收縮，竇性心動過緩，低血壓，暈厥，心肌缺血，不正常心電圖，QT或PR間隔延長。
消化系統：腹瀉，嘔吐，便秘，消化不良
神經系統：感覺過敏，震顫，多涎
呼吸系統：呼吸困難，鼻炎，喉炎，呼吸和肺部疾患
皮膚及附屬器：瘙癢，蕁麻疹，出汗
特殊感官：嗅覺障礙，耳鳴，眼部疾患
泌尿系統：尿頻
另有：過敏反應中出現喉痙攣，胰腺壞死，肺水腫，顱內高壓及偏癱等個別嚴重事件的報導。
亦有報告顯示，注射釓貝葡胺後低於0.4%的患者出現實驗室異常，如：低血色素性貧血，白細胞增多，白細胞減少，嗜鹼性粒細胞減少，嗜鹼性粒細胞增多，低蛋白血症，低血鈣，高血鉀，高血糖或低血糖，糖尿，蛋白尿，血尿，血脂增高；血清鐵、血清轉氨酶、鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶、血膽紅素及血肌酐增高。然而，這些表現多見於已患有肝功能損害或代謝性疾病的患者。
[u]來自上市後監測的資料顯示[/u]下列情況亦有報導：意識喪失，低血壓，高血壓，腹痛，噁心，嘔吐，潮紅，溫度變化敏感及咳嗽。
與其他釓螯合劑相似，亦有過敏/過敏樣/高敏性反應的報導。這些反應表現的嚴重程度不同，可累及一一個或多個器官系統，最常見呼吸、心血管和/或皮膚黏膜組織，嚴重者可致過敏性休克和死亡。
以下為本品上市後所報告的不良反應：
造影劑外滲可以引起以局部疼痛、燒灼感、腫脹和起泡的注射部位反應。
不良反應的發生與年齡、性別或注射劑量無關。
禁忌
無明確的和絕對的禁忌症。
尚無釓貝葡胺用於腎功能損傷（肌酐清除率≤30ml/min）患者的研究。因此，不建議在此患者群中使用。
尚未在孕婦和哺乳期婦女中確定釓貝葡胺的安全性和有效性。因此，不建議在妊娠期和哺乳期使用該品。
注意事項
值得注意的是，對藥品的組成成分和其他釓螯合物有副反應史的患者，應由醫生權衡利弊是否使用釓貝葡胺。
對於那些對任何組成成分呈高度敏感，或有氣喘史，或有其他過敏性疾病史的患者，應被認為有可能出現包括嚴重的，威脅生命的，致命的，過敏性的或其他特異性的反應。
在貯藏過程中，釓貝葡胺會釋放少量苯甲醇（[0.2%），因此不適合用於有苯甲醇過敏史的患者。
對於其他藥物有過敏史或高敏的患者，套用本品時應在嚴密觀察下使用並在用藥後觀察數小時。
診斷性對比劑的使用（如釓貝葡胺等）應限制在具有心肺復甦設備及處理緊急情況能力的醫護人員在場的醫院或診所內。
腎功能正常的患者兩次用藥間隔至少7小時，以便使釓貝葡胺從體內正常清除。
孕婦及哺乳期婦女用藥
不推薦在孕婦中使用釓貝葡胺，因為尚無臨床數據支持它可套用於此患者群。
人乳中釓貝葡胺排泌量是未知的。但是從動物實驗中知道，少於給藥劑量0.5%的本品通過母親乳汁轉移給新生兒。
雖然此發現的臨床相關性是未知的，但是在使用釓貝葡胺前應該停止哺乳，並且建議在用藥後至少24小時內不應哺乳。
兒童用藥
未在18歲以下患者群中進行釓貝葡胺的安全性和有效性試驗。因此，不建議在此患者群中使用。
老年用藥
由於老年患者多伴有腎功能的減退，且已知腎臟為本品的主要排泄器官，當老年患者使用釓貝葡胺時，請注意監測其腎功能情況。
藥物相互作用
在釓貝葡胺臨床開發過程中尚未進行與其他藥物相互作用的研究。
藥物過量
無藥物過量病例的報導。因此，過量的體徵和症狀沒有被特徵化。
如出現過量，請密切監測病情並對症治療。
藥理毒理
[u]藥理作用[/u]
釓螯合物，釓貝葡胺，可以縮短人體組織氫質子的縱向弛豫時間（T），並在較小程度上同時縮短橫向弛豫時間（T）。
釓貝葡胺在水溶液中的弛豫率20MHz時為r= 4.4，r= 5.6 mM[sup]-1[/sup]s[sup]-1[/sup]。
釓貝葡胺在血清蛋白溶液中的弛豫率較水溶液有明顯的增大。在人類血漿中r1 和r2值分別為9.7和12.5 mM[sup]-1[/sup]s[sup]-1[/sup]。
肝臟
釓貝葡胺在肝臟T加權成像中能使正常肝實質呈現顯著而持久的信號強度增強。
以0.05或0.10 mmol/Kg的劑量給藥後信號強度至少在2小時內可維持較高的水平。
在T加權動態成像中，釓貝葡胺團注後幾乎立即（約2-3分鐘）可以觀察到局灶性肝臟病變與正常實質之間的對比。此為非特異性病灶增強，在一定時間之後，這一對比趨於減弱。由於在給藥後40-120分鐘之間，釓貝葡胺進一步從病灶內排出而正常實質信號強度持久增強，使得病灶檢出增多，病變部位的檢出閾值降低。
中樞神經系統
在中樞神經系統成像中，釓貝葡胺可使缺乏血腦屏障的正常組織，軸外腫瘤和血腦屏障已被破壞的區域出現信號增強。
臨床資料
[u]中樞神經系統成像[/u]
在這一適應症關鍵性的III期臨床試驗中，非現場讀片者報告釓貝葡胺對診斷信息的改善程度為32—69%，陽性對照組為35—69%。
[u]肝臟成像[/u]
對於已知或可疑肝癌或轉移癌患者，使用釓貝葡胺可以發現在未用造影增強的MRI檢查中不可見的病變。採用MRI對比增強所發現的病變性質還沒有通過病理解剖的檢查證實。此外，對於患者的治療效果進行評估可見到，對比增強後的病變影像，並不總伴隨病人的治療而改變。
從關鍵的II期、III期臨床研究中以肝癌為指征比較其他影像方式（如：術中超聲檢查，門脈血管CT，或動脈內注射碘油CT）使用釓貝葡胺增強的MRI掃描對於發現肝癌或轉移癌的敏感性平均為95%，特異性平均為80%。
[u]非臨床毒理研究[/u]
毒性
急性毒性研究
分別對嚙齒類及狗進行了急性毒性研究。
用濃度0.5M的釓貝葡胺注射液，以1ml/分鐘的速度靜脈注射，觀察14天。小鼠的LD為5.7 mmol/kg。
對大鼠、微型豬、狗及猴行單次靜脈注射的最大耐受量試驗。大鼠、微型豬、狗的最大耐受劑量為4 mmol/kg（為人用推薦劑量的40-80倍），猴的最大耐受劑量為6 mmol/kg，最高峰值（Cmax）為32 mmol/L，相當於人注射0.1 mmol/kg後峰值的30倍。
長期毒性研究
分別對雌、雄大鼠和狗進行了4周重複給藥的亞急性毒性試驗。
用0.25M的釓貝葡胺給予大鼠靜脈注射，每日一次，連續4周，劑量為0（對照組）、0.5、1.0、2.0 mmol/kg/日。試驗期間無與藥物相關的死亡。
分別重複對鼠和狗高劑量給藥後，觀察血液學和血液化學變化（主要在狗體內），表明終止給藥後這些改變是可逆的。
在兩種動物腎臟中，有證據顯示在最高劑量組的一些老鼠中，4周恢復期後管狀上皮細胞空泡仍然存在。
未曾行意外動脈內注射的局部耐受性研究，因此針頭或插管準確進入靜脈是特別重要的。
[u]生殖毒性[/u]
用雌、雄大鼠進行生育力和一般生殖行為的研究。對雌、雄大鼠每日靜脈注射0、0.375，0.75及 1.5 mmol/kg的釓貝葡胺，雄性大鼠於交配前60天開始連續給藥，直到交配期結束；雌性大鼠則從交配前14天開始連續給藥，直到妊娠期結束，50%的雌鼠還要持續到哺乳期的結束。在整個生殖周期（交配期前、交配期、妊娠期和哺乳期），雌、雄大鼠沒有出現親體毒性。各試驗組F0和F1代的交配指標和生育力指標都比較接近。所有給藥組中均未出現胚胎毒性。
無毒性作用的劑量設在0.75 mmol/kg/日。
然而，在重複每日給藥的試驗兔中，有1例骨骼異常和2例內臟畸形的報導。
[u]遺傳毒性[/u]
在所進行的體內、體外試驗中均未發現釓貝葡胺具有致突變效應。
[u]致癌性[/u]
由於釓貝葡胺為單次給藥，且不具有誘變潛力，故未進行致癌性研究。
藥代動力學
人體藥代動力學描述呈二級指數衰變形式。
靜脈注射釓貝葡胺，其分布和清除半衰期分別為0.085—0.117和1.17—1.68小時。總的分布容積從0.170—0.248 L/kg體重， 化合物分布於血漿及細胞外。
釓貝酸離子快速從血漿中清除，並且主要從尿中排出，很少量的從膽汁中排出。在24小時內，注射劑量78～94%的釓貝酸離子以原形從尿中排出。
總血漿清除率為0.098—0.133 L/h公斤體重，腎臟清除率從0.082—0.104 L/h公斤體重，由腎小球過濾排出。
血漿濃度和曲線下面積（AUC）呈現與給藥劑量相關的線性關係，且具有統計學意義。
給藥劑量的2～4%可從糞便中檢出。
釓貝酸離子不能穿過完整的血腦屏障。因此，它不會在正常的腦組織中或具有正常血腦屏障的損傷腦組織中累積。然而，當血腦屏障遭到破壞或血管不正常時則允許釓貝酸離子滲入到損傷的部位中。
貯藏
遮光。15—30℃貯存，切勿冷凍。
包裝
玻璃瓶，1瓶/盒
有效期
36個月。
執行標準
(1) 10ml:5.290g釓貝葡胺（相當於釓貝酸3.340g，葡甲胺1.950g）：YBH09812005
(2)15ml：7.935g釓貝葡胺（相當於釓貝酸5.OlOg，葡甲胺2.925g）：YBH10252005
(3)20ml:10.58釓貝葡胺(相當於釓貝酸6.680g，葡甲胺3.900g)：YBH10262005
批准文號
(1) 10ml:5.290g釓貝葡胺（相當於釓貝酸3.340g，葡甲胺1.950g）：國藥準字H20054701
(2)15ml：7.935g釓貝葡胺（相當於釓貝酸5.OlOg，葡甲胺2.925g）：國藥準字H20054702
(3)20ml:10.58釓貝葡胺(相當於釓貝酸6.680g，葡甲胺3.900g)：國藥準字H20054703
生產企業
上海博萊科信誼藥業有限責任公司
核准日期
2006年12月22日
修訂日期
2007年5月16日
