成份
美洛昔康片美洛昔康
化學名稱：4-羥基-2-甲基-N-（5-甲基-2-噻唑基）-2H-1，2-苯並噻嗪-3-甲醯胺-1，1-二氧化物。
化學結構式：
分子式：CHNOS
分子量：351.39
適應症
- 骨關節炎症狀加重時的短期症狀治療。
- 類風濕性關節炎和強直性脊柱炎的長期症狀治療。
鑑別方法
(1)取本品細粉適量(約相當於美洛昔康15mg)，加氯仿10ml振搖使美洛昔康溶解，濾過，濾液加三氯化鐵試液3滴，振搖，放置後即顯淡紫紅色。(2)取本品的細粉適量，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液，製成每1ml中含美洛昔康7μg的溶液，濾過，(3)取本品細粉適量(約相當於美洛昔康20mg)加氯仿10ml，吸取上述兩種溶液各20μl，
檢查
含量均勻度取本品1片，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液適量，溶出度取本品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄ⅩC第一法)，另取在105℃乾燥至恆重的美洛昔康對照品約20mg，精密稱定，置200ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液75ml，超聲使溶解，加0.1mol/L磷酸二氫鉀溶液100ml，用水稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50ml量瓶中，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄ⅣA)，在362nm波長處分別測定吸收度，計算出每片溶出量，限度為標示量的75%，應符合規定。其他應符合片劑項下有關的各規定(中國藥典2000年版二部附錄ⅠA)。
含量測定
取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當於美洛昔康7.5mg)，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液70ml，超聲振盪使美洛昔康溶解，放冷，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液5ml，置50ml量瓶中，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄ⅣA)，在362nm波長處測定吸收度；另取在105℃乾燥至恆重的美洛昔康對照品適量，精密稱定，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液溶解並定量稀釋製成每1ml中約含7.5μg的溶液，同法測定，計算，即得。
用法用量
口服。
- 骨關節炎症狀加重時：一次1片，一日1次，如果症狀沒有改善，需要時，劑量可增至一次2片，一日1次；每片7.5mg。
- 類風濕性關節炎和強直性脊柱炎：一次2片，一日1次，根據治療後反應，劑量可減至一次1片，一日1次；每片7.5mg(參見“特殊人群”)。
每日劑量不得超過15mg/天。
每天的總劑量應一次性服用，用水或其它流體與食物一起送服。
特殊人群
老年患者和發生不良反應危險性增加的患者；
對老年患者，類風濕性關節炎和強直性脊柱炎長期治療的推薦劑量為7.5mg/天。發生不良反應危險性增加的患者的起始劑量為7.5mg/天。
腎功能不全的患者：
嚴重腎衰竭需透析的患者，劑量不應超過7.5mg/天。
輕度和中度腎功能不全的患者無需調整劑量(如患者肌酐清除率大於25ml/分鐘)。
嚴重腎衰竭無需透析的患者，參見[禁忌]。
肝功能不全的患者：
輕度和中度肝功能不全的患者無需調整劑量。
嚴重肝功能不全的患者，參見[禁忌]。
兒童：
本品不得用於15歲以下兒童。美洛昔康有其它劑型，可能適用。
不良反應
a)總論
以下報導的一些不良反應可能與使用美洛昔康有關。下面列出的頻率是在臨床試驗中得到的，沒有調查相應的因果關係。這些信息是基於對3750個患者進行的超過18個月的臨床試驗得到的，患者每日口服美洛昔康片劑或膠囊劑量為7.5或15mg(治療用藥的平均時間為127天)。包括本產品上市後收到的可能與美洛昔康的使用相關的不良反應報告。
用以下慣例表示不良反應的發生幾率：
非常常見(≥1/10)；
常見(≥1/100，[1/10)；
少見(≥1/1000，[1/100)： 罕見(≥1/10000，[1/1000)；
非常罕見([1/10000)。
b)不良反應
血液和淋巴系統失調：
常見：貧血。
少見：血細胞計數失調、白細胞減少、血小板減少、粒細胞缺乏症（參見c部分）。
免疫系統失調：
罕見：過敏性/過敏樣反應。
精神失調：
罕見：情緒障礙、失眠和做惡夢。
神經系統失調：
常見：輕微頭暈、頭痛。
少見：眩暈、耳鳴、嗜睡。
罕見：混亂。
眼部失調：
罕見：視力障礙包括視力模糊。
心臟失調：
少見：心悸。
血管失調：
少見：血壓升高、潮紅。
呼吸道、胸廓和縱膈系統失調：
罕見：個別患者在服用阿斯匹林或其它非類固醇抗炎藥後出現哮喘發作。
胃腸道的：
常見：消化不良、噁心和嘔吐症狀、腹痛、便秘、脹氣、腹瀉。
少見：胃腸道出血、消化性潰瘍，食管炎。口炎。
罕見：胃腸道穿孔，胃炎、結腸炎，消化性潰瘍、穿孔或胃腸道出血有時會比較嚴重，特別對於老年患者。
肝膽系統失調：
少見：短暫的肝功能指標異常(如轉氨酶或膽紅素升高)。
罕見：肝炎。
皮膚和皮下組織失調：
常見：瘙癢、皮疹。
少見：蕁麻疹。
罕見：Steven-Johnson綜合徵和毒性表皮壞死鬆懈、血管性水腫、大皰反應如多形紅斑、感光過敏。
腎臟和泌尿系統失調：
少見：腎功能指標異常(如血清肌酐或尿素升高)。
罕見：腎衰。
全身系統；
常見；水腫包括下肢水腫。
c)關於個別特異性的嚴重的和/或可能發生的不良反應
個別報導患者使用美洛昔康和其它有潛在骨髓毒性的藥物後出現粒細胞缺乏症。
禁忌
以下情況禁用：對藥物活性成分美洛昔康或其賦形劑已知過敏者。與乙醯水楊酸和其他NSAID可能會有交叉過敏反應。對使用乙醯水楊酸或其他NSAID後出現哮喘、鼻腔息肉、血管水腫或尋麻疹等症狀的病人不宜使用本品。活動性消化性潰瘍，嚴重肝功能不全者，非透析嚴重腎功能不全者，兒童和年齡小於15歲的青少年，孕婦或哺乳者。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】雖然在臨床前的試驗中沒有發現致畸作用，但本品不套用於孕婦和哺乳者。
【兒童用藥】兒童的適用劑量尚未確定，兒童和年齡小於15歲的青少年禁用。
【老年用藥】對可能有肝、腎及心功能不全的老年患者應慎用。
【藥物過量】因為沒有已知的解毒藥，所以在過劑量情況時應採取胃排空及支持療法。有臨床試驗表明消膽胺可促進本品的排泄。
注意事項
- 有食管炎、胃炎和/或消化性潰瘍患者在開始使用本品時應先確保治癒這些疾病。有這類病史的患者使用美洛昔康應定期注意這些疾病的復發可能。
- 有胃腸道症狀或胃腸道疾病史的患者(如潰瘍性結腸炎。局限性迴腸炎)應監測消化道不適的症狀，特別是胃腸道出血的可能。
- 與使用其它的非類固醇抗炎藥一樣，胃腸道出血或潰瘍/穿孔可在本品治療的任何時期出現，個別情況下是致命的，可伴或不伴先兆症狀，患者可有或無嚴重的胃腸道疾病史。對老年患者胃腸道出血或潰瘍/穿孔的後果更為嚴重。
- 若出現消化性潰瘍或胃腸道出血應停止使用本品。
- 已知非類固醇抗炎藥包括美洛昔康可能會引起嚴重皮膚不良反應和嚴重的有生命威脅的過敏反應(如過敏性反應)。在這些情況下，應停止使用本品並進行仔細觀察。
- 極少情況下非類固醇抗炎藥可能會引起間質性腎炎。腎小球腎炎、腎髓質壞死或腎病綜合徵。
- 與使用大部分其它非類固醇抗炎藥一樣，偶有報導血清轉氨酶升高、血清膽紅素升高或其它肝功能參數升高者，包括血清肌酐和血尿氮及其它實驗室檢查異常。大部分情況只是短暫的和輕微的異常。如果這一異常為顯著的或持續的，應停用本品並進行追蹤檢查。
- 使用非類固醇抗炎藥可能導致鈉、鉀和水瀦留以及影響利尿劑的促尿鈉作用，使心衰或高血壓患者症狀加重。
- 非類固醇抗炎藥對在維持腎灌注中起支持作用的腎前列腺素的合成有抑制作用。對於腎血流和血容量減少的患者，使用非類固醇抗炎藥可能使潛在的腎衰出現失代償障礙。然而，停止使用非類固醇抗炎藥治療後恢復到治療以前的狀態。這一風險可能與下列患者有關：老年患者、充血性心臟衰竭患者、肝硬變患者、腎病綜合徵患者或腎衰患者及使用利尿治療的患者、以及因做大外科手術而導致血容量減少的患者。在治療初期對上述患者的利尿容量和腎功能應仔細監控。
- 老年患者、虛弱或衰弱患者對副作用的耐受通常會差些，對這些患者應仔細監視。與使用其它非類固醇抗炎藥一樣，在對更易遭受腎、肝或心臟功能損傷的老年患者進行治療時應該注意。
- 即使沒有得到滿意的治療效果也不能超過每日最大推薦劑量或在治療中加入另外一種非類固醇抗炎藥，因為這會增加毒性作用而療效未必增加。如果治療若干天后症狀沒有改善，應重新評價治療效果。
- 美洛昔康，和其它非類固醇抗炎藥一樣，可能會掩蓋基礎感染性疾病的症狀。
- 使用美洛昔康，和任何已知抑制環氧合酶/前列腺素合成的藥物一樣，可能會損傷生育力，因此準備受孕的婦女不推薦使用本品。對受孕困難或正接受不孕檢查的婦女，應停用美洛昔康。
對駕駛和操作機器能力的影響
沒有就駕駛和操作機器能力的影響進行專門的研究。根據其藥效學特性和已報導的藥物不良反應，美洛昔康對此能力應沒有或幾乎沒有影響。然而，如果出現視覺障礙或嗜睡，眩暈或發生其它中樞神經系統障礙，建議避免駕駛和操作機器。
孕婦及哺乳期婦女用藥
孕婦
- 動物試驗中對胚胎的致死劑量高於臨床劑量；
- 建議在妊娠的前六個月中不要服用美洛昔康；
- 在妊娠的末三個月，所有的前列腺素合成抑制劑會對胎兒產生心肺(肺高壓伴動脈導管早閉)和腎臟毒性或抑制子宮的收縮。對子宮的這種作用與動物難產和分娩延遲幾率的增加有關。因此妊娠末三個月絕對禁止使用非類固醇抗炎藥。
哺乳期婦女
非類固醇抗炎藥進入母親的乳汁。因此哺乳婦女應避免使用非類固醇抗炎藥。
兒童用藥
本品不得用於15歲以下兒童。美洛昔康有其它型劑，可能適用。
老年用藥
與青年人相比，老年人的穩定狀態平均血漿清除率略有降低。
對老年患者，類風濕性關節炎和直強性脊柱炎長期治療的推薦劑量為7.5mg/天。
老年患者對副作用的耐受通常會差些，應仔細檢視。
藥物相互作用
藥效學相互作用：
其它的非類固醇抗炎藥包括水楊酸鹽(乙醯水楊酸≥3g/天)：
同時使用幾種非類固醇抗炎藥可能通過協同作用增加胃腸道潰瘍和出血的可能性。不推薦美洛昔康和其它非類固醇抗炎藥合用。
利尿劑：
用非類固醇抗炎藥治療潛在有使脫水患者出現急性腎衰的可能。使用本品和利尿劑的患者應補充足夠的水，在治療開始前還應監控腎功能。
口服抗凝劑：
因為抑制血小板功能和破壞胃十二指腸黏膜，會增加出血的危險。不推薦非類固醇抗炎藥和口服抗凝劑合用。如果無法避免合用，則需仔細監測INR。
溶栓劑和抗血小板藥物：
因為抑制血小板功能和破壞胃十二指腸黏膜，會增加出血的危險。
ACE抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑：
非類固醇抗炎藥和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑對腎小球濾過有協同抑制作用，當腎功能受影響時症狀會加重。對於老年患者和或脫水患者，兩者合用由於直接影響腎小球濾過可能引起急性腎衰。在治療開始時應監測腎功能且定期給患者補水。另外，合用會降低ACE抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體桔抗劑的抗高血壓效果，導致部分療效喪失(由於前列腺素的血管舒張作用被抑制)。
其它抗高血壓藥(如β受體阻斷劑)：
β受體阻斷劑的抗高血壓作用會降低(由於前列腺素的血管舒張作用被抑制)。
環孢菌素：
通過腎前列腺素介導的作用非類固醇抗炎藥會增加環孢菌素的腎毒性。在合用期間要測定腎功能。對老年患者尤其需要仔細監測腎功能。
宮內避孕裝置：
非類固醇抗炎藥據報導會降低宮內避孕裝置的功效。
曾有一例關於非類固醇抗炎藥降低宮內避孕裝置功效的報導，但需進一步確認。
藥代動力學相互作用
(美洛昔康對其它藥物藥代動力學的影響)
鋰：
非類固醇抗炎藥據報導可增加鋰的血漿濃度(通過抑制腎臟對鋰的排泌)，可能會達到產生毒性的濃度。因此建議非類固醇抗炎藥不與鋰劑合用。
如需合用，建議在開始使用。調節和停用美洛昔康時監控血漿鋰水平。
氨甲喋呤：
非類固醇抗炎藥降低氨甲喋呤從腎小管的分泌從而升高氨甲喋呤的血漿濃度。因此對於接受較高劑量氨甲喋嶺(大於15mg/周)的患者，建議不要合用非類固醇抗炎藥。對於接受較低劑量氨甲喋呤的患者，也應考慮非類固醇抗炎藥和氨甲喋呤的相互作用的可能，特別對於腎功能不全的患者。如果合用，應監控血細胞計數和腎功能。在非類固醇抗炎藥和氨甲喋呤共同用藥的3天內應特別注意，血漿氨甲喋呤濃度可能升高並引起毒性增加。
儘管氨甲喋呤(15mg/周)的藥代動力學沒有因合用美洛昔康受到成比例影響，應考慮到氨甲喋盼的血液毒性可能因合用非類固醇抗炎藥而被放大(見上述)。
藥代動力學相互作用
(其它藥物對美洛昔康藥代動力學的影響)
消膽胺：
通過影響肝腸循環，消膽胺加速美洛昔康的消除，美洛昔康的清除加快50%，半衰期降為13±3小時。這一相互作用有臨床顯著性。同時使用抗酸藥，西咪替丁和地高辛時臨床上沒有觀察到有關藥代動力學的藥物之間相互作用。
藥物過量
非類固醇抗炎藥的急性過量症狀主要為昏睡、嗜睡、噁心、嘔吐和上腹痛，用支持療法通常可，恢復。可能會發生胃腸道出血。毒性嚴重時可能引起高血壓，急性腎衰、肝功能障礙、呼吸抑制、昏迷、驚厥、心血管系統崩潰和心動停止。有報導服用非類固醇抗炎藥引起過敏樣反應，在過量時可能出現。
非類固醇抗炎藥過量後應對患者進行對症和支持療法。
臨床試驗表明一天三次每次口服4g消膽胺可加速美洛昔康的消除。
藥理毒理
本品為非甾體抗炎藥，在動物模型上具有鎮痛、抗炎、解熱作用。其機理可能與抑制前列腺素的合成有關。
毒理研究遺傳毒性：本品Ames試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：雄性大鼠和雌性大鼠本品經口給藥劑量分別達9mg/kg/日和5mg/kg/日（按體表面積折算分別相當於成人臨床推薦量的4.9倍和2.5倍）時，對雌性和雄性大鼠的生育能力無明顯影響。但雄性大鼠在交配前2周及胚胎髮育初期經口給予本品劑量≥1mg/kg/日（按體表面積折算分別相當於成人臨床推薦量的0.5倍）時死胎率升高。家兔在整個器官形成期經口給予劑量達60mg/kg/日（按體表面積折算分別相當於成人臨床推薦量的64.5倍）可導致心臟間隔缺損（此為很少見的現象）的發生率升高，劑量≥5mg/kg/日（按體表面積折算分別相當於成人臨床推薦量的5.4倍）時死胎率升高。本品在大鼠器官形成期經口給予劑量達4mg/kg/日（按體表面積折算分別相當於成人臨床推薦量的2.2倍）時未見畸形。本品可通過胎盤屏障。尚無本品充分和嚴格對照的在孕婦患者進行的臨床研究來證實以上生殖毒性，但從動物的結果來看，妊娠期間不應服用本品，除非其潛在利益大於對胎兒的潛在危險性時。
大鼠在妊娠後期和授乳期經口給予本品≥0.125mg/kg/日（按體表面積折算分別相當於成人臨床推薦量的0.07倍）可導致出生指數、活產率及新生仔鼠存活率下降。目前尚未進行可評價本品對動脈導管關閉影響的臨床研究，應避免在懷孕的第6-9個月使用本品。
本品大鼠經口給藥劑量≥1mg/kg/日（按體表面積折算分別相當於成人臨床推薦量的0.5倍）時列胎率增加、分娩延遲和娩出時間延長；大鼠在器官形成期給藥劑量達≥4mg/kg/日（按體表面積折算分別相當於成人臨床推薦量的2.1倍），在妊娠後期和授乳期口給藥劑量≥0.125mg/kg/日（同前所述），均可導致仔鼠存活率降低。
目前尚未進行本品在人乳汁中分泌情況的研究，但本品在大鼠乳汁中的濃度高於其血漿濃度。鑒於本品對哺乳期嬰兒潛在的嚴重不良反應，在考慮本品對母親的重要性後，應決定是否停止哺乳或停止用藥。
致癌性：大鼠本品0.8mg/kg/日（按體表面積折算分別相當於成人臨床推薦量的0.4倍）連續經口給藥104周及小鼠本品8mg/kg/日（按體表面積折算分別相當於成人臨床推薦量的2.2倍）連續經口給藥99周均未見本品有致癌作用。
藥代動力學
吸收
美洛昔康經胃腸道能很好地吸收，口服(膠囊)後絕對生物利用度達89%。片劑、口服混懸液與膠囊具有生物等效性。
服用單劑量美洛昔康，最高血漿濃度口服混懸液出現在2小時內，口服固體製劑出現在5-6小時(膠囊和片劑)。服用多劑量，三至五天可進入穩定狀態。每日一次劑量使藥物血漿濃度在一相當小的峰-谷間波動，7.5mg劑量的波動範圍是0.4-1.0μg/ml，15mg劑量的血漿濃度範圍是0.8-2.0μg/ml(分別為穩態時的Cmin和Cmax)。對子穩定狀態時美洛昔康的最高血漿濃度，片劑、膠囊和口服混懸液分別需要5-6小時達到。連續治療一年以上的患者體內藥物濃度和初次進入穩定狀態的患者相似。進食時服用藥物對吸收沒有影響。
分布
美洛昔康幾乎完全與血漿蛋白結合，主要為白蛋白(99%)。美洛昔康能穿透進入滑液，濃度接近在血漿中的一半。
分布體積小.平均為11升。個體間差異可達到30-40%。
生物轉化
美洛昔康在肝臟徹底生物轉化。在尿中得到四種代謝產物，均沒有藥效學活性。主要代謝產物為5’-羧基美洛昔康(劑量的60%)是由中間產物5'-羥甲基美洛昔康氧化形成的，後者也有較少程度的排出(劑量的9%)。體外試驗顯示CYP 2C9在代謝途徑中起重要作用，而CYP 3A4同工酶的貢獻較少。患者的過氧化物酶活性可能與另外兩個代謝物的形成有關，它們分別占服用劑量的16%和4%。
消除
美洛昔康幾乎完全以代謝物的形式排出，經尿或糞便的排泄量相等。從糞便中排泄的原形藥物少於每日劑量的5%，只有痕量的未改變的原化台物從尿中排出。
美洛昔康從體內排除的平均半衰期是20小時。平均血漿清除率為8ml/min。
線性/非線性
口服或肌注給予治療量7.5mg和15mg美洛昔康，其藥代動力學呈線性。
特殊人群
肝/腎功能不全：
肝功能不全或輕、中度腎功能不全對美洛昔康藥代動力學均無較大影響。對晚期腎衰患者，由於分布容積增加會導致游離美洛昔康濃度升高，因此不得超過每日7.5mg劑量(參見【用法用量】)。
老年患者：
與青年人相比，老年人的穩定狀態平均血漿清除率略有降低。
貯藏
遮光、密封存放於30℃以下環境！
請存放於兒童伸手不及處！
包裝
PTP鋁箔，PVC硬片鋁塑包裝，10片/板/盒。
