概況介紹
羅氟司特為磷酸二酯酶- 4（PDE - 4）抑制劑，是新型COPD治療藥物。它用於治療嚴重COPD患者支氣管炎相關咳嗽和黏液過多的症狀。羅氟司特不計畫用於治療並發原發肺氣腫的COPD患者。
基本內容
中文名稱:羅氟司特
中文別名:羅氟司特/ROFLUMILAST/3-(環丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺;3-(環丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺
英文名稱:Roflumilast
英文別名:3-(Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide; B 9302-107; BY 217; BYK 20869; Daxas; Roflumilast / 3-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide; 3-(Cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide; N-(cyclopropylmethoxy)-N-(3,5-dichloropyridin-4-yl)-4-(difluoromethoxy)benzamide
CAS:162401-32-3
結構式：
羅氟司特分子式:C17H14Cl2F2N2O3
分子量:403.2075
熔點:158℃
相對密度:1.471g/cm3
作用機理
羅氟司特是選擇性4型磷酸二酯酶(PDE-4)長效抑制劑，有抗炎作用。磷酸二酯酶為一組至少包括11種亞型酶的酶族，具有催化分解信使分子環腺苷酸和（或）環鳥苷酸的作用。磷酸二酯酶-4是炎症和免疫細胞中的一種主要環腺苷酸代謝酶，而磷酸二酯酶 -4 抑制劑則有包括抑制炎症介質釋放和抑制免疫細胞激活在內的廣泛抗炎活性。此外，磷酸二酯酶-4抑制劑也已在動物氣道炎症模型中顯示具有治療效應。
羅氟司特選擇性抑制PDE4，阻斷炎症反應信號傳遞，進而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷：環核苷酸cAMP和cGMP是細胞內重要的第二信使, 在各種細胞外信號包括激素、自體活性物質和神經遞質引起的生物學反應中起重要作用。磷酸二酯酶( PDE ) 具有水解細胞內cAMP 或cGMP 的功能, 使其轉變為失去活性的單核苷酸的關鍵酶, 是cAMP和cGMP 水解的惟一途徑。PDE 家族有11個不同的成員, 即PDE1~ PDE11, 在不同的組織和細胞中有不同的表達。它們在結構、生物化學和藥理特性上互不相同。PDE4是cAMP代謝的主要調節者, 是炎症和免疫細胞的主要PDE 同工酶, 也是分布於肺部的主要PDE 同工酶, 是PDE 家族中最大的一群, 有4 個亞型( PDE4A, B, C, D)。每一亞型來源於1個不同的基因, 並包含多種變異體。各種PDF4分子有3個高度同源的區域: 水解催化部位位於中心到C 端的區域, 以及兩個上游保守區( up-stream conserved regions, UCRl和UCR2)。PDE4與多種炎性細胞的cAMP 水解有關。由於cAMP 可導致支氣管平滑肌鬆弛和肺部炎症反應, 因此抑制PDE4可減少炎症介質的釋放, 進而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷。
藥代動力學
羅氟司特經口服給藥，進入機體後通過細胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶代謝為N-氧化物。羅氟司特N-氧化物的活性僅比羅氟司特弱2～3倍,也具有較高的PDE4選擇性,在人體約90%的PDE4抑制作用是由羅氟司特N-氧化物產生的，另外10%為羅氟司特原型產生。健康人經口給予羅氟司特500 μg，1次/d,24 h後羅氟司特N-氧化物的游離血藥濃度約為1～2 nmol/L,其血漿蛋白結合力約為97 %。吸菸對羅氟司特藥代動力學的影響較小。
體外實驗及動物模型試驗都表明：羅氟司特具有廣泛的抗炎作用。在體外，羅氟司特N-氧化物可以影響許多類型的細胞能，包括中性粒細胞，單核/巨噬細胞，CD4+和CD8+ T細胞，內皮細胞，上皮細胞，平滑肌細胞和成纖維細胞。通過對這些細胞的影響，羅氟司特作用於COPD發病機制的多個環節。在體內，羅氟司特對於慢性阻塞性肺病發病機制的多個方面都有作用，如菸草引起的肺部炎症反應、呼吸道纖毛運動障礙、肺纖維化、肺氣腫、氣道重塑、氧化應激反應、肺血管重建和肺動脈高壓等。
藥品信息
羅氟司特於1993年由Altana Pharma公司研發，其國際純粹與套用化學聯合會(IUPAC)命名為3-環丙基甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲醯胺，商品名為Daxas，(又稱Daliresp)，研究編碼為APTA2217， B9302-107，BY 217 和BYK 20869。
美國FDA證實羅氟司特每日一片能減少嚴重的慢性阻塞性肺病(COPD)急性發作頻率，減緩症狀惡化.
歐盟已2010年7月批准Nycomed公司羅氟司特(roflumilast，Daxas)上市,用於慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治療。本品為選擇性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑，是十多年來首次獲得歐盟批准的新一類COPD治療藥物。本品為一日1次用藥的口服片劑，須與其他支氣管擴張藥合用，適用於有頻繁加重病史的成人患者慢性支氣管炎相關嚴重COPD(舒張後FEV1小於預計值的50%)的維持治療。本品作為新一類COPD治療藥物，預計將很快投放歐洲市場，首先上市的國家為德國和英國。
製劑及規格：片劑，0.5㎎/片
智慧財產權情況
羅氟司特在中國有化合物專利“氟烷氧基取代的苯甲醯胺類及其製備方法和套用” (WO09501338、CN94192659),該專利於1994年7月2日申請，1999年12月1日授權，保護了該化合物、製備方法以及在治療氣道疾病或皮膚病的套用。該專利將於2014年7月2日到期。
