孟魯司特鈉片:孟魯司特鈉（商品名:順爾寧®），處方藥，由默沙東公司（在美 -百科知識中文網

藥品信息

【通用名稱】孟魯司特鈉片、孟魯司特鈉咀嚼片、孟魯司特鈉顆粒

【商品名稱】順爾寧(Singulair)

【英文名稱】Montelukast Sodium Tablets, Montelukast Sodium Chewable Tablets, Montelukast Sodium Oral Granules

【漢語拼音】Menglusitena Pian, Menglusitena Jujuepian, Menglusitena Keli

【規格】

孟魯司特鈉片：10mg(以孟魯司特鈉計)

孟魯司特鈉咀嚼片：5mg，4mg(以孟魯司特鈉計)

孟魯司特鈉顆粒：0.5g:4mg(以孟魯司特鈉計)

【貯藏】

孟魯司特鈉片，孟魯司特鈉咀嚼片：15－30℃室溫保存，防潮和遮光。

孟魯司特鈉顆粒：密封、避光、室溫（15-30°C）保存。

【包裝】

孟魯司特鈉片：鋁塑板包裝，5片/盒或7片/盒。

孟魯司特鈉咀嚼片：鋁塑板包裝，5片/盒或7片/盒。

孟魯司特鈉顆粒：鋁塑複合袋包裝，5袋/盒，7袋/盒，14袋/盒。

【有效期】

孟魯司特鈉片：36個月

孟魯司特鈉咀嚼片：24個月

孟魯司特鈉顆粒：24個月

【執行標準】

孟魯司特鈉片：進口藥品註冊標準JX20010356

孟魯司特鈉咀嚼片：5mg：進口藥品註冊標準JX20010357

4mg：進口藥品註冊標準JX20010106

孟魯司特鈉顆粒：進口藥品註冊標準JX20090135

【進口藥品註冊證號】

孟魯司特鈉片：H20120360

【生產企業】

公司名稱：Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd

地址：54-68 Ferndell Street SOUTH GRANVILLE NSW 2142, Australia.

生產廠名稱：Merck Sharp & Dohme Ltd.

地址：Shotton Lane, Cramlington, Northumberland, NE23 3JU, U.K.

包裝廠名稱：Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd

地址：54-68 Ferndell Street SOUTH GRANVILLE NSW 2142, Australia

【進口藥品註冊證號】

孟魯司特鈉咀嚼片：5mg：H20120366

4mg：H20120364

【生產企業】

公司名稱：Merck Sharp & Dohme Australia Pty Ltd

地址：54-68 Ferndell Street SOUTH GRANVILLE NSW 2142, Australia.

生產廠名稱：Merck Sharp & Dohme Ltd.

地址：Shotton Lane, Cramlington, Northumberland, NE23 3JU, U.K.

包裝廠名稱：Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Ltd.

地址：54-68 Ferndell Street SOUTH GRANVILLE NSW 2142, Australia

【進口藥品註冊證號】

孟魯司特鈉顆粒： H20110596，H20110597

【生產企業】

公司名稱：Merck Sharp &Dohme Australia Pty Ltd

地址：54-68 Ferndell Street SOUTH GRANVILLE NSW 2142, Australia.生產廠名稱：Merck Sharp&Dohme Corp.

生產廠地址：770 Sumneytown Pike, West Point,PA 19486, U.S.A.分包裝廠：Merck Sharp &Dohme (Australia) Pty. Ltd.

分包裝廠地址：54-68 Ferndell StreetSOUTHGRANVILLE NSW 2142, Australia

【性狀】

孟魯司特鈉片：本品為淺黃色異形薄膜衣片。

孟魯司特鈉咀嚼片：本品5mg為粉紅色圓形片，4mg為粉紅色橢圓形片。

孟魯司特鈉顆粒：本品為白色、粗糙的顆粒。

【成份】本品主要成份為孟魯司特鈉

化學名稱：[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]環丙烷乙酸鈉。

分子式：CHCINNaOS

分子量：608.18

化學結構式：

適應症

孟魯司特鈉片：

本品適用於15歲及15歲以上成人哮喘的預防和長期治療，包括預防白天和夜間的哮喘症狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動誘發的支氣管收縮。

本品適用於減輕過敏性鼻炎引起的症狀（15歲及15歲以上成人的季節性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎）。

孟魯司特鈉咀嚼片：

本品適用於2歲至14歲兒童哮喘的預防和長期治療，包括預防白天和夜間的哮喘症狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動誘發的支氣管收縮。

本品適用於減輕過敏性鼻炎引起的症狀（2歲至14歲兒童的季節性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎）。

孟魯司特鈉顆粒：

本品適用於1歲以上兒童哮喘的預防和長期治療，包括預防白天和夜間的哮喘症狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動誘發的支氣管收縮。

本品適用於減輕過敏性鼻炎引起的症狀（2歲至5歲兒童的季節性過敏性鼻炎和常年性過敏性鼻炎）。

用法用量

孟魯司特鈉片：

每日一次，每次一片（10mg）。哮喘病人應在睡前服用。過敏性鼻炎病人可根據自身情況在需要時服用。

同時患有哮喘和過敏性鼻炎的病人應每晚用藥一次。

15歲及15歲以上患有哮喘和/或過敏性鼻炎的成人患者每日用藥一次，每次10mg。

一般建議

以哮喘控制指標來評價治療效果，本品的療效在用藥一天內即出現。本品可與食物同服或另服。應建議患者無論在哮喘控制還是惡化階段都堅持服用。

老年患者、腎功能不全患者、輕至中度肝損害的患者及不同性別的患者無需調整劑量。

孟魯司特鈉片與其它哮喘治療藥物的關係

本品可加入患者現有的治療方案中。

減少合併用藥的劑量:

支氣管擴張劑

單用支氣管擴張劑不能有效控制的哮喘患者，可在治療方案中加入本品，一旦有明顯的臨床療效反應（一般出現在首劑用藥後），根據患者的耐受情況，可將支氣管擴張劑劑量減少。

吸入糖皮質激素

對接受吸入糖皮質激素治療的哮喘患者加用本品後，可根據患者的耐受情況適當減少糖皮質激素的劑量。應在醫師指導下逐漸減量。某些患者可逐漸減量直至完全停用吸入糖皮質激素。但不應當用本品突然替代吸入糖皮質激素。

孟魯司特鈉咀嚼片：

每日一次。哮喘病人應在睡前服用。過敏性鼻炎病人可根據自身的情況在需要時間服藥。

同時患有哮喘和過敏性鼻炎的病人應每晚用藥一次。

6至14歲哮喘和/或過敏性鼻炎兒童患者

每日一次，每次一片(5mg)。

2至5歲哮喘和/或過敏性鼻炎兒童患者

每日一次，每次一片(4mg)。

一般建議

以哮喘控制指標來評價治療效果，本品的療效在用藥一天內即出現。本品可與食物同服或另服。應建議患者無論在哮喘控制還是惡化階段都堅持服用。

對腎功能不全患者、輕至中度肝損害的患者及不同性別的患者無需調整劑量。

本品與其它哮喘治療藥物的關係

本品可加入患者現有的治療方案中。

減少合併用藥物的劑量:

支氣管擴張劑

單用支氣管擴張劑不能有效控制的哮喘患者，可在治療方案中加入本品，一旦有臨床治療反應（一般出現在首劑用藥後），根據患者的耐受情況，可將支氣管擴張劑劑量減少。

吸入糖皮質激素

對接受吸入糖皮質激素治療的哮喘患者加用本品後，可根據患者的耐受情況適當減少糖皮質激素的劑量。應在醫師指導下逐漸減量。某些患者可逐漸減量直至完全停用吸入糖皮質激素。但不應當用本品突然替代吸入糖皮質激素或遵醫囑。

孟魯司特鈉顆粒：

每日一次。哮喘病人應在睡前服用。過敏性鼻炎病人可根據自身的情況在需要時間服藥。

同時患有哮喘和過敏性鼻炎的病人應每晚用藥一次。

1歲至2歲兒童哮喘患者每天一次，每次一袋。

2歲至5歲兒童哮喘患者和/或2歲至5歲過敏性鼻炎患者。

應每天服用4mg口服顆粒一袋。

口服顆粒的服用

本品可直接服用，與一勺室溫或冷的軟性食物（如蘋果醬）混合服用，或溶解於一茶匙室溫或冷的嬰兒配方奶粉或母乳服用。在服用時才能打開包裝袋。打開包裝袋以後應立即服用全部的劑量（15分鐘內）。與食物、嬰兒配方奶粉或母乳混合後的本品不能再貯存至下次繼續服用。本品不應溶解於除嬰兒配方奶粉或母乳外的其它液體中服用。但是服藥後可以飲水。

一般建議

以哮喘控制指標來評價治療效果，本品的療效在用藥一天內即出現。本品可與食物同服或另服。應建議患者無論在哮喘控制還是惡化階段都堅持服用。

對腎功能不全患者、輕至中度肝損害的患者及不同性別的患者無需調整劑量。

本品與其它哮喘治療藥物的關係

本品可加入患者現有的治療方案中。

減少合併用藥物的劑量:

支氣管擴張劑

吸入糖皮質激素

不良反應

孟魯司特鈉片：

本品一般耐受性良好，不良反應輕微，通常不需要終止治療。本品總的不良反應發生率與安慰劑相似。

15 歲及 15歲以上哮喘患者

已在大約 2600 名 15 歲及 15 歲以上的成年哮喘患者中進行了臨床研究，評價了本品的安全性。在兩項設計相似，安慰劑對照的為期 12 周的臨床研究中，本品治療組中與藥物相關的發生率≥1%且高於安慰劑組的不良事件是腹痛和頭痛。但這些不良事件的發生率在兩組間無顯著差異。

在臨床研究中，累積已有 544 名患者使用本品治療至少 6 個月、253 名患者治療 1年、21名患者治療 2 年。隨著使用本品治療時間的延長，不良事件發生的情況無改變。

15 歲及 15 歲以上季節性過敏性鼻炎患者

已在 2199名 15歲及 15歲以上成年季節性過敏性鼻炎患者中進行了臨床研究，評價本品的安全性。每天早晨或夜間服用本品一次耐受性良好，不良反應發生率與服用安慰劑類似。在安慰劑對照的臨床研究中，本品治療組中未發現與藥物相關的發生率≥1%，且高於安慰劑組的不良事件。在為期 4 周的安慰劑對照臨床研究中，安全性情況與 2 周臨床研究一致。在所有的臨床研究中，嗜睡的發生率與安慰劑組相似。

15 歲及 15歲以上常年性過敏性鼻炎患者

已在 3235名 15歲及 15歲以上成年常年性過敏性鼻炎患者中進行了兩項為期六周的安慰劑對照的臨床研究，評價本品的安全性情況。每天服用本品一次耐受性良好，不良反應發生率與服用安慰劑組類似，且與季節性過敏性鼻炎的臨床研究結果一致。在這兩項臨床研究中，治療組中的不良事件發生率低於 1%，且未發現與藥物相關，發生率高於安慰劑組的不良事件。嗜睡的發生率與安慰劑組相似。

臨床實踐的合併分析

使用有效的自殺行為評估方法對41項安慰劑對照臨床研究（35項研究針對15歲及以上患者；6 項研究針對 6-14歲兒童患者）進行了合併分析。在9929例服用本品的患者和7780例服用安慰劑的患者中，一例有自殺意念的患者服用了本品。任何一組均未出現完成自殺、自殺企圖或針對自殺行為的預備行動。

針對46項安慰劑對照臨床研究 (35項研究針對15歲及以上的患者；11項研究針對3個月至14歲的兒童患者) 進行了獨立的合併分析，評估行為相關性不良事件。在11,673例服用本品的患者和8827例服用安慰劑的患者中，行為相關性不良事件的發生率分別為2.73%和2.27%；比值比為1.12（95% CI [0.93; 1.36]）。

這些合併分析中包含的臨床試驗沒有特定設計自殺率或行為相關性不良事件的檢查。

孟魯司特鈉咀嚼片：

本品一般耐受性良好，不良反應輕微，通常不需要終止治療。本品總的不良反應發生率與安慰劑相似。

6至14歲兒童哮喘患者

已在大約475名6歲至14歲兒童患者中進行了臨床研究，評價了本品的安全性。總體上兒童患者使用本品的安全性與成人相似，並與安慰劑接近。

在一項安慰劑對照為期8周的臨床研究中，本品治療組中與藥物相關，發生率>1%且比安慰劑組高的唯一不良事件是頭痛。但頭痛發生率在兩組間無顯著差異。

在評價對生長速率的影響的臨床研究中，本品所表現出兒童用藥的安全性特徵與以前的描述一致。

累積已有263名6歲至14歲兒童患者使用本品治療至少3個月，164名患者治療6個月或更長。隨著使用本品治療時間的延長，不良事件發生的情況無改變。

2至5歲兒童哮喘患者

已在大約573名2歲至5歲的兒童患者中評價了本品的安全性。在一項安慰劑對照為期12周的臨床研究中，本品治療組中與藥物相關, 發生率>1%且比安慰劑組高的唯一不良事件是口渴。但口渴的發生率在兩組間無顯著差異。

累積已有426名2歲至5歲兒童患者使用本品治療至少3個月，230名患者治療6個月或更長，63名患者用藥12個月或更長。隨著使用本品治療時間的延長，不良事件發生的情況無改變。

2至14歲季節性過敏性鼻炎兒童患者

在一項為期2周的安慰劑對照臨床研究中，已在280名2至14歲季節性過敏性鼻炎患者中評價了本品的安全性。每天晚間服用本品一次耐受性良好，不良反應發生率與服用安慰劑組類似。在這項研究中，本品治療組的不良反應發生率低於1%，且未發現有與藥物相關，發生率高於安慰劑組的不良反應。

臨床實踐的合併分析

這些合併分析中包含的臨床試驗沒有特定設計自殺率或行為相關性不良事件的檢查。

孟魯司特鈉顆粒：

本品一般耐受性良好，不良反應輕微，通常不需要終止治療。本品總的不良反應發生率與安慰劑相似。

2至5歲兒童哮喘患者

已在573名2至5歲兒童患者中評價了本品的安全性。在一項安慰劑對照為期12周的臨床研究中，本品治療組中與藥物相關，發生率>1%且比安慰劑組高的唯一不良事件是口渴。口渴發生率在兩組間無顯著差異。

累積已有426名2至5歲兒童患者使用本品治療至少3個月，230名患者治療6個月或更長時間，63名患者治療12個月或更長時間。隨著本品治療時間的延長，不良事件發生的情況無變化。

6個月至2歲兒童哮喘患者

已在大約175名6個月至2歲兒童患者中評價了本品的安全性。在一項安慰劑對照為期6周的臨床研究中，本品治療組中與藥物相關, 發生率>1%且比安慰劑組高的不良事件是腹瀉、運動機能亢進、哮喘、濕疹樣皮炎和皮疹。但這些不良反應的發生率在兩組間無顯著差異。

2至14歲季節性過敏性鼻炎兒童患者

在一項為期2周的安慰劑對照臨床研究中，已在280名2至14歲季節性過敏性鼻炎兒童患者中評價了本品的安全性。每天晚間服用本品一次耐受性良好，不良反應發生率與服用安慰劑組類似。在這項研究中，本品治療組的不良反應發生率低於1%，且未發現有與藥物相關，發生率高於安慰劑組的不良反應。

臨床實踐的合併分析

這些合併分析中包含的臨床試驗沒有特定設計自殺率或行為相關性不良事件的檢查。

【上市後的經驗】

本品上市使用後有以下不良反應報告：

感染和傳染：上呼吸道感染

血液和淋巴系統紊亂：出血傾向增加。

免疫系統紊亂：包括過敏反應的超敏反應、十分罕見的肝臟嗜酸性粒細胞浸潤。

精神系統紊亂：包括攻擊性行為或敵對性的興奮、焦慮、抑鬱、方向知覺喪失、注意力不集中、夜夢異常、幻覺、失眠記憶損傷、精神運動過激（包括易激惹、煩躁不安和震顫）、夢遊、自殺的想法和行為（自殺）。

神經系統紊亂：眩暈、嗜睡、感覺異常/觸覺減退及十分罕見的癲癇發作。

心臟紊亂：心悸。

呼吸，胸腔和縱隔系統紊亂：鼻衄；肺嗜酸性粒細胞增多症。

胃腸道紊亂：腹瀉、消化不良、噁心、嘔吐。

肝膽紊亂：ALT和 AST升高、十分罕見的肝炎（包括膽汁淤積性，肝細胞和混合型肝損害）。

皮膚和皮下組織紊亂：血管性水腫、挫傷、多形性紅斑、結節性紅斑、瘙癢、皮疹、蕁麻疹。

肌肉骨骼和結締組織紊亂：關節痛、包括肌肉痙攣的肌痛。

其他紊亂和給藥部位情況：衰弱/疲勞，水腫，發熱。

對藥品中任何成份過敏者禁用。

注意事項

口服本品治療急性哮喘發作的療效尚未確定，因此，不套用於治療急性哮喘發作。

應告知患者準備適當的搶救用藥。

雖在醫師指導下可逐漸減少合併使用的吸入糖皮質激素劑量，但不套用本品突然替代吸入或口服糖皮質激素。

服用本品的患者有精神神經事件的報導（見不良反應）。由於其他因素也可能導致這些事件，因此不能確認是否與本品相關。醫生應與患者和/或護理人員探討這些不良事件。患者和/或護理人員應被告知，如果發生這些情況，應通知醫生。

接受包括白三烯受體拮抗劑在內的抗哮喘藥物治療的患者，極少病例發生以下一項或多項情況：嗜酸性粒細胞增多症、血管性皮疹、肺部症狀惡化、心臟併發症和/或神經病變（有時診斷為Churg-Strauss綜合徵——一種全身性嗜酸細胞性血管炎）。這些情況有時與減少或停用口服糖皮質激素治療有關。雖然這些情況與白三烯受體拮抗劑的因果關係尚未確定，但建議對服用順爾寧的患者加以注意並作適當的臨床監控。

【妊娠及哺乳婦女用藥】

孟魯司特鈉片、孟魯司特鈉咀嚼片：

無妊娠婦女研究資料，除非明確需要服藥，孕婦應避免服用本品。

全球上市後經驗顯示，妊娠期間使用本品後有罕見的新生兒先天性肢體缺陷的報導。這些婦女中絕大部分在懷孕期間還使用了其他哮喘治療藥物。本品的使用與這些事件的因果關係尚未建立。

尚不明確本品是否能從乳汁分泌。由於許多藥物均可從乳汁分泌，哺乳期婦女應慎用本品。

孟魯司特鈉顆粒：不適用。

【兒童用藥】

孟魯司特鈉片：

已在6個月至14歲兒童中進行了安全性和有效性研究。2歲至14歲兒童患者用藥可參見孟魯司特鈉咀嚼片的[用法用量]。6個月以下兒童患者的安全性和有效性尚未研究。

研究表明本品不會影響兒童的生長速率。

孟魯司特鈉咀嚼片：

已在6個月至14歲的兒童中進行了安全性和有效性研究。6個月以下兒童患者的安全性和有效性尚未研究。

研究表明本品不會影響兒童的生長速率。

孟魯司特鈉顆粒：

已在6個月至14歲的兒童中進行了本品的有效性和安全性研究（見用法用量）。6個月以下兒童患者的安全性和有效性尚未研究。

研究表明本品不會影響兒童的生長速率。

【老年用藥】

孟魯司特鈉片：臨床研究中，本品有效性和安全性無年齡差異。

孟魯司特鈉咀嚼片與孟魯司特鈉顆粒：不適用。

本品可與其它一些常規用於哮喘的預防和長期治療及治療過敏性鼻炎的藥物合用。在藥物相互作用研究中，推薦劑量的本品不對下列藥物產生有臨床意義的藥代動力學影響：茶鹼、潑尼松、潑尼松龍、口服避孕藥（乙炔雌二醇/炔諾酮 35/1）、特非那定、地高辛和華法林。

在合併使用苯巴比妥的患者中，孟魯司特鈉的血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）減少大約40%。但是不推薦調整本品的使用劑量。

體外試驗表明孟魯司特鈉是CYP2C8的抑制劑。然而，一項關於孟魯司特鈉和羅格列酮（一種主要通過CYP2C8代謝的典型探測底物）藥物相互作用的臨床研究數據表明孟魯司特鈉在體內對CYP2C8沒有抑制作用。因此認為孟魯司特鈉不會對通過這種酶代謝的藥物（例如：紫杉醇、羅格列酮、瑞格列奈）產生影響。

體外研究表明，孟魯司特鈉是CYP 2C8、2C9和3A4的底物。一項涉及孟魯司特和吉非貝齊（CYP 2C8和2C9的抑制劑）藥物間相互作用的臨床研究證明，吉非貝齊能使孟魯司特鈉的全身暴露水平增加4.4倍。CYP 3A4的強效抑制劑----伊曲康唑，與吉非貝齊和孟魯司特鈉同時給藥後不會進一步增加孟魯司特鈉的全身暴露水平。在臨床安全性研究中，使用了大於在成人中批准的10 mg劑量（例如連續22周給予成人患者200 mg/天的劑量，以及連續大約1周給予患者最高為900 mg/天的劑量），沒有觀察到有臨床意義的不良事件，基於這樣的數據，吉非貝齊對孟魯司特鈉全身暴露水平的影響被認為是不具有臨床意義的。因此，與吉非貝齊同時給藥，無需調整孟魯司特鈉的劑量。根據體外數據，孟魯司特鈉與其他已知的CYP 2C8抑制劑（例如甲氧苄啶）之間預計不會發生有臨床意義的藥物相互作用。此外，僅孟魯司特鈉與伊曲康唑同時給藥不會顯著增加前者的全身暴露水平。

在大部分藥物過量的報告中，沒有不良事件。最常發生的不良事件與安全性特徵一致，包括腹痛、嗜睡、口渴、頭痛、嘔吐和精神運動過度。

尚不清楚本品是否能經腹膜或血液透析清除。

1、藥理學

孟魯司特鈉片：

半胱氨醯白三烯（LTC，LTD，LTE）是強效的炎症介質，由包括肥大細胞和嗜酸性粒細胞在內的多種細胞釋放。這些重要的哮喘前介質與半胱氨醯白三烯（CysLT）受體結合。I型半胱氨醯白三烯（CysLT1）受體分布於人體的氣道（包括氣道平滑肌細胞和氣道巨噬細胞）和其他的前炎症細胞（包括嗜酸性粒細胞和某些骨髓幹細胞）。CysLTs與哮喘和過敏性鼻炎的病理生理過程相關。在哮喘中，白三烯介導的效應包括一系列的氣道反應，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細胞聚集。在過敏性鼻炎中，過敏原暴露後的速發相和遲發相反應中，鼻黏膜均會釋放與過敏性鼻炎症狀相關的CysLTs。鼻內CysLTs激發會增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的症狀。

本品是一種能顯著改善哮喘炎症指標的強效口服製劑。生物化學和藥理學的生物測定顯示，孟魯司特鈉對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性(與其它有藥理學重要意義的氣道受體如類前列腺素、膽鹼能和?－腎上腺能受體相比)。孟魯司特鈉能有效地抑制LTC、LTD和LTE與CysLT1受體結合所產生的生理效應而無任何受體激動活性。目前的研究認為孟魯司特鈉並不拮抗CysLT2受體。

孟魯司特鈉咀嚼片：

本品是一種能顯著改善哮喘炎症指標的強效口服製劑。生物化學和藥理學的生物測定顯示，孟魯司特鈉對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性（與其它有藥理學重要意義的氣道受體如類前列腺素、膽鹼能和β-腎上腺能受體相比）。孟魯司特鈉能有效地抑制LTC、LTD和LTE與CysLT1受體結合所產生的生理效應而無任何受體激動活性。目前的研究認為孟魯司特鈉並不拮抗CysLT2受體。6～14歲兒童：在一項為期12個月、在6至14歲患輕度持續性哮喘的兒童中進行的研究（簡稱MOSAIC，孟魯司特鈉治療兒童哮喘的研究）中，比較了孟魯司特鈉與吸人氟替卡松控制哮喘的療效。孟魯司特鈉提高哮喘無急救天數的百分率的作用不劣於氟替卡松（平均值分別為83.6%和86.4%）。孟魯司特鈉和氟替卡松均可有效控制哮喘：包括提高一秒鐘用力呼氣量（FEV1，分別比基線提高0.27L和0.30L，P=0.232）和降低使用β-受體激動劑的天數（分別比基線降低22.7%和25.4%。組間P=0.003）。

2～5歲兒童：在一項為期12個月、在2至5歲的輕度間歇性哮喘和有病毒感染誘發加重的兒童中進行的安慰劑對照研究（簡稱PREVIA，孟魯司特鈉預防病毒引起的哮喘的研究）中，與安慰劑相比，每日一次服用孟魯司特鈉4mg可顯著減少哮喘加重的發作頻率。

孟魯司特鈉顆粒：

半胱氨醯白三烯（LTC，LTD，LTE）是炎症介質，由包括肥大細胞和嗜酸性粒細胞在內的多種細胞釋放。這些重要的哮喘前介質與半胱氨醯白三烯（CysLT）受體結合。I型半胱氨醯白三烯（CysLT1）受體分布於人體的氣道（包括氣道平滑肌細胞和氣道巨噬細胞）和其他的前炎症細胞（包括嗜酸性粒細胞和某些骨髓幹細胞）。CysLTs與哮喘和過敏性鼻炎的病理生理過程相關。在哮喘中，白三烯介導的效應包括一系列的氣道反應，如支氣管收縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細胞聚集。在過敏性鼻炎中，過敏原暴露後的速發相和遲發相反應中，鼻黏膜均會釋放與過敏性鼻炎症狀相關的CysLTs。鼻內CysLTs激發會增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的症狀。

本品能改善哮喘炎症的指標。本品對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性，能有效地抑制LTC、LTD和LTE與CysLT1受體結合所產生的生理效應而無任何受體激動活性。目前的研究認為孟魯司特鈉並不拮抗CysLT2受體。

2-5歲兒童

在一項為期12個月、在2至5歲的輕度間歇性哮喘和有病毒感染誘發加重的兒童中進行的安慰劑對照研究（簡稱PREVIA，孟魯司特鈉預防病毒引起的哮喘的研究）中，與安慰劑相比，每日一次服用孟魯司特鈉4mg可顯著減少哮喘加重的發作頻率。

2、毒理學

急性毒性

在小鼠和大鼠中，當單次口服孟魯司特鈉的劑量高達5000mg/kg（小鼠和大鼠的劑量分別為15000mg/m和29500mg/m）時，未出現死亡。此劑量為最大測試劑量（口服LD50﹥5000mg/kg），相當於成人每日推薦劑量的25000倍。

長期毒性

在猴子和大鼠中的試驗長達53周，而在幼猴和小鼠中則長達14周。試驗結果顯示孟魯司特鈉有良好的耐受性，並且使用的劑量有很大的安全範圍。當給試驗中的所有動物使用至少是對人推薦劑量125倍的孟魯司特鈉時，未發現毒理學指標有任何影響。在成人和兒童患者中都未發現不能使用治療劑量孟魯司特鈉的情況。

致癌性

在大鼠口服劑量高達200mg/kg/天、用藥106周的研究，和小鼠口服劑量高達100mg/kg/天、用藥92周的研究中，都未發現孟魯司特鈉有致癌性。這些劑量相當於成人推薦劑量的1000倍和500倍。

致突變性

未發現孟魯司特鈉有基因毒性和致突變作用。在體外微生物突變試驗和V-79哺乳動物細胞突變試驗中，無論有無代謝活性，孟魯司特鈉均為陰性反應。在體外進行的大鼠肝細胞鹼洗脫試驗和中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗中，無論有無微粒體酶活性系統，均無基因毒性作用。同樣，當雄性或雌性小鼠口服高達1200mg/kg（3600mg/m）（成人每天推薦劑量的6000倍）的孟魯司特鈉後，未發現有誘導骨髓細胞染色體異常的作用。

生殖毒性

在雄性大鼠口服孟魯司特鈉的劑量高達800mg/kg/天和雌性大鼠口服劑量高達100mg/kg/天的研究中，未發現對生育和生殖能力有影響。這些劑量分別高於成人推薦劑量的4000倍和500倍。

發育毒性

在對發育的毒性研究中，當給大鼠使用劑量高達400mg/kg/天和給兔使用劑量高達100mg/kg/天的孟魯司特鈉時，未出現與治療相關的不良作用。在大鼠和兔中確實存在其胎兒接觸到孟魯司特鈉的情況，並在哺乳大鼠的乳汁中明顯檢測到孟魯司特鈉。

藥代動力學

孟魯司特鈉片：

吸收

孟魯司特鈉口服吸收迅速而完全。成人空腹服用10mg薄膜衣片後，血漿藥物濃度於3小時(Tmax)達到峰值濃度(Cmax)。平均口服生物利用度為64%。普通飲食對口服生物利用度和Cmax無影響。臨床研究顯示進食後任何時間服用10mg薄膜衣片的孟魯司特鈉均是安全且有效的。

分布

99%以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結合。孟魯司特鈉的穩態分布容積平均為8～11升。同位素標記的孟魯司特鈉在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特鈉通過血腦屏障。而且，在用藥後24小時，所有其它組織中的放射標記物量也極少。

代謝

孟魯司特鈉幾乎被完全代謝。在使用治療劑量的研究中，成人和兒童穩態情況下，血漿中未測出孟魯司特的代謝物。

在體外使用人肝微粒體進行的研究顯示，細胞色素P450 3A4和2C9與孟魯司特鈉的代謝有關。根據體外人肝微粒體的進一步研究結果，孟魯司特鈉治療劑量的血漿濃度不抑制細胞色素P450 3A4、2C9、1A2、2A6、2C19或 2D6。

排泄

在健康成人中孟魯司特鈉的平均血漿清除率為45mL/分。口服同位素標記的孟魯司特鈉後，在隨後5天採集的大便中檢測出86%的放射活性，尿中測出的量<0.2%。結合孟魯司特鈉口服生物利用度考慮，孟魯司特及其代謝物幾乎全部經由膽汁排泄。

在健康青年中進行的許多研究顯示孟魯司特鈉平均血漿半衰期為2.7～5.5小時。在口服劑量高至50mg的範圍內，孟魯司特鈉的藥代動力學近似線性關係。未發現清晨和夜間服用孟魯司特鈉的藥代動力學有差異。每天一次服用10mg孟魯司特鈉，血漿中只有極少量的原藥積聚（～14%）。

特殊患者

對老年人、腎功能不全的患者或輕至中度肝功能不全的患者無需調整劑量。尚無嚴重肝功能不全（Child-Pugh評分>9分）的患者使用孟魯司特鈉的臨床資料。

孟魯司特鈉咀嚼片：

吸收：孟魯司特鈉口服吸收迅速而完全。成人空腹服用5mg咀嚼片後於2小時達到Cmax。平均生物利用度為73%。食物對孟魯司特鈉的長期使用無重要的臨床影響。 2～5歲的兒童患者空腹服用4mg咀嚼片後於2小時達到Cmax。

分布：99%以上的孟魯司特鈉與血漿蛋白結合。孟魯司特鈉的穩態分布容積平均為8～11升。同位素標記的孟魯司特鈉在大鼠中的研究顯示，只有極少量的孟魯司特鈉通過血腦屏障。而且，在用藥後24小時，所有其它組織中的放射標記物量也極少。

代謝：孟魯司特鈉幾乎被完全代謝。在使用治療劑量的研究中，成人和兒童穩態情況下，血漿中未測出孟魯司特鈉的代謝物。在體外使用人肝微粒體進行的研究顯示，細胞色素P450 3A4和2C9與孟魯司特的代謝有關。根據體外人肝微粒體的進一步研究結果，孟魯司特鈉治療劑量的血漿濃度不抑制細胞色素P450 3A4、2C9、1A2、2A6、2C19或2D6。

排泄：在健康成人中孟魯司特鈉的平均血漿清除率為45mL/分。口服同位素標記的孟魯司特鈉後，在隨後5天採集的大便中檢測出86%的放射活性，尿中測出的量<0.2%。結合孟魯司特鈉口服生物利用度考慮，孟魯司特鈉及其代謝物幾乎全部經由膽汁排泄。在健康青年中進行的許多研究顯示孟魯司特鈉平均血漿半衰期為2.7～5.5小時。在口服劑量高至50mg的範圍內，孟魯司特鈉的藥代動力學近似線性關係。未發現清晨和夜間服用孟魯司特鈉的藥代動力學有差異。每天一次服用10mg孟魯司特鈉，血漿中只有極少量的原藥積聚（14%）。

特殊患者：對老年人、腎功能不全的患者或輕至中度肝功能不全的患者無需調整劑量。尚無嚴重肝功能不全（Child-Pugh評分>9分）的患者使用孟魯司特鈉的臨床資料。

孟魯司特鈉顆粒：

吸收

孟魯司特鈉口服吸收迅速而完全。

在成人空腹時進行的試驗表明4mg口服顆粒與4mg咀嚼片生物等效。按AUC計算，同時服用蘋果醬或標準飲食對孟魯司特的藥代動力學沒有臨床顯著意義的影響（同或不同服蘋果醬的AUC分別為1225.7和1223.1ng·hr/ml,同或不同服標準餐的AUC分別為1191.8和1148.5 ng·hr/ml）。

分布

代謝

孟魯司特鈉幾乎被完全代謝。在使用治療劑量的研究中，成人和兒童穩態情況下，血漿中未測出孟魯司特的代謝物。

排泄

在健康成人中孟魯司特鈉的平均血漿清除率為45mL/分。口服同位素標記的孟魯司特後，在隨後5天採集的大便中檢測出86%的放射活性，尿中測出的量<0.2%。結合孟魯司特鈉口服生物利用度考慮，孟魯司特鈉及其代謝物幾乎全部經由膽汁排泄。

在健康青年中進行的許多研究顯示孟魯司特鈉平均血漿半衰期為2.7～5.5小時。在口服劑量高至50mg的範圍內，孟魯司特鈉的藥代動力學近似線性關係。未發現清晨和夜間服用孟魯司。

特的藥代動力學有差異。每天一次服用10mg孟魯司特鈉，血漿中只有極少量的原藥積聚（～14%）。

特殊患者

研發歷程

來自蒙特婁的抗哮喘新藥

——摘自《新藥研發的故事》（梁貴柏博士）

哮喘的英文詞源於古希臘文，意指“急促的呼吸”，最早出現在公元前450年希波克拉底的描述中。現代社會中，哮喘是一種常見的慢性病，如果治療不及時、不規範，甚至可能致命，一代歌后鄧麗君就是因為哮喘突發而不幸逝世的。2002年~2007年，美國平均每年用於治療哮喘病的費用高達560億美元，經濟損失巨大。由於哮喘病多發於學齡兒童，全美國的中小學生中，每年因為哮喘而不能上學累計大約有1500萬天。

從上個世紀開始，支氣管擴張劑一直是治療哮喘病的主要手段，直到上世紀60年代，醫學家們才發現到哮喘不只是單純的支氣管攣縮，而是一連串的發炎反應，因此才將消炎藥加入療程之中。

上世紀70年代，“慢反應物質”在人的肺部被發現，它們很可能在哮喘的發病過程中起著很重要的作用。儘管來源很有限，穩定性也不好，很多製藥公司還是開始了對“慢反應物質”的研發，默沙東也不例外。這類物質是“白三烯”類化合物，研究人員試圖尋找白三烯受體拮抗劑在當時是一個大膽的構想，因為直到90年代末期，默沙東的第一個白三烯受體拮抗劑順爾寧上市後，白三烯受體才第一次被鑑定出來。

沒有克隆和純化的白三烯受體，所有實驗都只能在細胞和組織里進行，通量低，穩定性也差，困難重重。80年代初，默沙東的科研團隊經過艱苦努力，終於找到了第一代的兩個白三烯受體拮抗劑候選藥物，但臨床試驗結果都不盡人意。1989年默沙東的第二代白三烯受體拮抗劑候選藥物進入了臨床試驗。預期的藥效達到了，但在高劑量的大鼠安評試驗中，候選藥物引起了意想不到的肝腫大，臨床試驗只好下馬。

功夫不負有心人。1991年默沙東的第三代第四個白三烯受體拮抗劑候選藥物出現了。新藥的安全性和有效性都得到了證實，而且在兒科臨床研究中，咀嚼劑型在嬰幼患兒中也同樣顯示了良好的結果，且不影響嬰幼兒的生長速率。

在加拿大魁北克省蒙特婁市郊的默沙東福斯特研究所里，為白三烯受體拮抗劑的研發一起工作了18年的科研團隊為這個即將誕生的抗哮喘新藥命名。大家最終稱它為“孟魯司特（Montelukast）”，以紀念它的出生地——蒙特婁（Montreal）。1998年2月孟魯司特（商品名為順爾寧）上市，被批准於成年人以及6歲~14歲兒童。2000年6月順爾寧又被美國藥監局進一步批准用於1歲以上的嬰兒哮喘病患者。

由於順爾寧等抗哮喘新藥的使用，當今的治療手段可使接近80%哮喘患者的病症得到較好控制，使他們的生活和工作幾乎不受影響。世界衛生組織把每年5月的第一個星期二定為世界哮喘日，旨在提醒公眾對疾病的認識，提高對哮喘的防治水平。

指南推薦

中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組支氣管哮喘防治指南

國內外指南一致推薦白三烯受體拮抗劑為兒童輕度持續性哮喘一線控制劑

EAACI/AAAAI的PRACTALL兒科共識報告（2008）指出：

對2歲以上的哮喘患兒預防性治療方案。

中國兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2008）中指出

“LTRA可單獨套用於輕度持續哮喘的治療，尤其適用於無法套用或不願意用ICS、或伴過敏性鼻炎的患兒”

與ICS聯合治療中重度持續哮喘患兒，可以減少糖皮質激素的劑量，並提高ICS的療效”

臨床數據研究

順爾寧?聯合治療成人哮喘的研究

IMPACT 研究——孟魯司特鈉輔助聯合治療研究

研究比較了孟魯司特鈉和沙美特羅聯合吸入氟替卡松的依從性。

兩組患者無哮喘急性發作的比例相當，急性發作的累積比例相當。

結論：一項納入1490名患者的為期52周隨機、雙盲、雙模擬、平行組、多中心研究顯示：孟魯司特鈉聯合氟替卡松顯著降低痰中嗜酸性粒細胞。對41例患者的亞組分析，孟魯司特鈉顯著降低氣道炎症標誌物。

COMPACT研究——亞組分析孟魯司特鈉對哮喘合併過敏性鼻炎患者的療效

1，孟魯司特鈉 + 布地奈德治療12周，顯著改善早晨最高呼氣流速。

2，哮喘合併變異性鼻炎的亞組分析孟魯司特鈉+布地奈德改善早晨PEFR優於雙倍劑量布地奈德。

3，哮喘合併變異性鼻炎的亞組分析中，哮喘合併變應性鼻炎的患者，孟魯司特+布地奈德改善早晨PEFR優於雙倍劑量布地奈德。

結論：COMPACT研究中，哮喘合併變應性鼻炎的亞組孟魯司特鈉聯合布地奈德可以更好的改善肺功能，並顯著優於將布地奈德劑量加倍。 (P<0.05)

ELEVATE研究——真實世界中孟魯司特鈉治療哮喘的有效性

全名Evaluation of Asthma Therapies and for health Economics，中文名白三烯受體拮抗劑治療哮喘的有效性評估及其衛生經濟學研究。

MONICA研究——在ICS或ICS+LABA控制不佳的哮喘患者中加用孟魯司特鈉的療效

1)添加使用孟魯司特鈉改善ACT評分：

ICS或ICS + LABA（14.6 ± 4.6）治療的基礎上添加孟魯司特鈉後，第6個月（19.4 ± 4.4）和第12個月（20.3 ± 4.2）時，平均ACT評分（如上括弧所寫）均較基線期出現了顯著改善（兩處時間節點均P<0.0001）。

2)ICS和ICS + LABA亞組中，添加使用孟魯司特鈉改善ACT評分

在ICS組和ICS+LABA組中，從基線期至添加孟魯司特鈉12個月後，最小二乘平均ACT評分分別升高了6.6和5.4。

3)伴/不伴過敏性鼻炎的亞組中，添加使用孟魯司特鈉改善ACT評分

在伴AR組和不伴AR組中，自基線期添加孟魯司特鈉至第12個月時，最小二乘平均ACT評分分別升高了6.4和4.7。

?4)添加使用孟魯司特鈉對MiniAQLQ的改善	孟魯司特鈉
?5)ICS和ICS+LABA亞組中，添加使用孟魯司特鈉MiniAQLQ評分改善的情況	孟魯司特鈉
?6)伴/不伴過敏性鼻炎的亞組中，添加使用孟魯司特鈉MiniAQLQ評分改善的情況	孟魯司特鈉